放射性肺損傷的影響因素的研究進(jìn)展

熊中奎 郎 娟 王思本

1.浙江省紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院腫瘤放療科，浙江紹興 312000；2.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江紹興 312000；3.浙江省紹興市人民醫(yī)院病理科，浙江紹興 312000

近年來隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）和圖像引導(dǎo)放療逐漸應(yīng)用于胸部腫瘤的放射治療，從而使腫瘤周圍正常組織和器官獲得更好的保護(hù)。對于接受胸部放療的患者，放射性肺損傷仍是最常見的劑量限制性毒性，而呼吸衰竭為放射性肺損傷的主要致死原因之一[1-2]。放射性肺損傷分為2 個階段：早期階段發(fā)生于放療后6 個月以內(nèi)，即放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）；晚期階段發(fā)生于放療后6 個月以后，即放射性肺纖維化。接受精準(zhǔn)胸部放療患者的RP 發(fā)生率為10%～20%[3]。探討放射性肺損傷的生物標(biāo)志物及影響因素，有助于采取合適的干預(yù)措施以降低放射性肺損傷發(fā)生率。本文對放射性肺損傷的生物標(biāo)志物及影響因素綜述如下：

1 放射學(xué)因素

1.1 放射劑量學(xué)因素

1.1.1 Vdose

Vdose（如V20、V30）是指受到一定劑量（20 Gy或30 Gy）以上照射的肺體積占全肺總體積的百分比。臨床上，采用不同放射治療技術(shù)進(jìn)行胸部放療發(fā)生RP的劑量學(xué)閾值存在明顯差異。

1.1.1.1 常規(guī)放療 接受術(shù)后放療的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者，V10>30%、V20>20%和V30≥13%可作為預(yù)測因子。接受紫杉類化療聯(lián)合放療的局晚期食管癌患者，V5 ≤65%、V20≤25%可作為2+級RP的臨界值[4]。對乳腺癌放療患者單側(cè)肺發(fā)生RP的風(fēng)險評估，V20 和V30 可作為有價值的劑量學(xué)預(yù)測因子[5]。對接受多模式聯(lián)合治療的ⅢA-B NSCLC 患者，預(yù)測RP的劑量容積直方圖（dosevolume histogram，DVH）參數(shù)設(shè)置為同側(cè)肺V20<30%、V30<20%。在此基礎(chǔ)上增加一個參數(shù)V40，要求在制訂計劃時盡量降低V40[6]。全肺受到照射時發(fā)生RP的閾值很低，為6～8 Gy，但部分肺組織受到照射時，RP 閾值一般是20～30 Gy。一般認(rèn)為V20＜25%時，治療計劃可以接受；V20 為25%～35%時，需要對治療計劃進(jìn)行修改使V20 降低；V20＞35%時，則應(yīng)放棄所設(shè)計的治療計劃。

1.1.1.2 體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）對于接受SBRT的Ⅰ期NSCLC 患者，肺V10 是最重要的因素，優(yōu)化V10 可降低RP 發(fā)生風(fēng)險[7]，V20 可顯著影響放療誘導(dǎo)肺損傷（radiation induced lung toxicitiy，RILT）發(fā)生風(fēng)險[8]。Nakamura 等[9]研究了使用CyberKnife SBRT 治療的外周型NSCLC 患者，放療劑量DT=48～56 Gy/4F，并將癥狀性RP 定義為≥2 級，結(jié)果顯示V25>3.4%與癥狀性RP 風(fēng)險呈正相關(guān)。

1.1.1.3 碳離子放療（carbon-ion radiotherapy，CIRT）對于接受CIRT 治療NSCLC 患者，肺V5 和V10 是RP發(fā)生的劑量學(xué)預(yù)測因子[10]。

1.1.2 平均肺劑量（mean lung dose，MLD）、全肺受照射名義平均劑量（mean normalized total dose，NTDmean）、正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）

MLD 是指全肺受照射的平均劑量，可顯著影響RILT 發(fā)生風(fēng)險[8]，MLD≥12 Gy 與RP 風(fēng)險增加相關(guān)[11]。NTDmean 是根據(jù)DVH 圖算出的肺平均生物學(xué)劑量，是一個預(yù)示RP的重要指標(biāo)，其數(shù)值越大則RP 發(fā)生率越高。NTCP 是指正常組織接受一定體積劑量照射后發(fā)生并發(fā)癥的概率，NTCP 值與RP 發(fā)生率相關(guān)。

1.1.3 肺等效均勻劑量

王誠等[2]研究表明，采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術(shù)進(jìn)行胸部腫瘤放療患者，肺等效均勻劑量能較好區(qū)分有無肺炎兩組，建議肺等效均勻劑量限制在510 cGy 以內(nèi)。

1.1.4 靶區(qū)

對于以SBRT 腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移性肺癌患者，內(nèi)腫瘤區(qū)>4.21 ml 和計劃靶區(qū)>14.35 ml 可作為RP 發(fā)生的有效預(yù)測因子[12]。

1.2 放射治療技術(shù)

1.2.1 二維放療

接受常規(guī)放療的乳腺癌患者的RP 發(fā)生率約1/5。胸壁電子線照射、鎖骨上野接受6MV X 線照射、更寬的下肺距離、年齡>50 歲與較高的RP 發(fā)生率有關(guān)[13]。

1.2.2 IMRT

三維適形放療（3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）和IMRT 具有相似的總生存時間（over all survival，OS），但是IMRT 可降低2 級RP 發(fā)生率[14-15]；而4D-CT/IMRT 較3D-CRT 可延長OS，更能保護(hù)正常肺組織而減輕肺損傷[16]。

1.2.3 SBRT 技術(shù)

對于中央型或外周型Ⅰ期NSCLC，SBRT的2 級RP 發(fā)生率較低[7]。以基于VMAT的SBRT 技術(shù)治療不可手術(shù)早期NSCLC，僅約10%患者發(fā)生明顯的肺體積和一氧化碳彌散量減少，生活質(zhì)量幾乎無明顯受損，劑量-體積參數(shù)在臨床、放射影像學(xué)和功能毒理學(xué)方面沒有明確的預(yù)測價值[17]。

1.2.4 質(zhì)子治療技術(shù)

接受質(zhì)子治療的伴有特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的肺部腫瘤患者，包括肺癌和肺轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)果表明質(zhì)子治療比手術(shù)、SBRT 和傳統(tǒng)放療更安全，但需密切關(guān)注不良事件，包括RP 發(fā)生和IPF 惡化[18]。

1.2.5 CIRT

肺活量百分率和V30 是CIRT 患者發(fā)生RP的風(fēng)險因子[19]。

1.2.6 再程放療

肺部腫瘤患者接受再程放療，自初次放療到再程放療的中位間隔時間26.8（11.4～92.3）個月，中位放療劑量60.0（54.0～87.5）Gy（NSCLC）、50.0（50.0～87.5）Gy（小細(xì)胞肺癌），僅發(fā)生1例3 級RP，且無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。

2 腫瘤因素

2.1 腫瘤大小

胸部SBRT 后RILT 發(fā)生率較低，腫瘤體積較大是RILT 發(fā)生的風(fēng)險因子[8]。

2.2 聯(lián)合治療

①手術(shù)。對于解剖性肺切除（anatomic lung resection，ALR）后SBRT 患者，先行ALR 并不增加4～5 級RP 發(fā)生風(fēng)險[21]。②化療。接受紫杉類化療聯(lián)合放療的局晚期食管癌患者，紫杉類化療與2+級RP 無明顯相關(guān)性[4]。③靶向治療。NSCLC 患者在胸部放療后接受表皮長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療，其中4.4%（7例）發(fā)生放射回憶性肺炎[22]。

3 患者因素

3.1 年齡

高齡是胸部SBRT 后RILT 發(fā)生的風(fēng)險因子[8]。接受常規(guī)放療的乳腺癌患者，年齡>50 歲與較高的RP 發(fā)生率有關(guān)[13]，而鐘瓊等[23]認(rèn)為NSCLC 三維適形調(diào)強(qiáng)放療后RP 發(fā)生與年齡無關(guān)。

3.2 性別

陳偉等[24]研究發(fā)現(xiàn)女性出現(xiàn)RP 發(fā)生率為22.86%，高于男性的RP 發(fā)生率（4.61%），性別是預(yù)測2 級RP的一個顯著性因素。但是也有研究認(rèn)為RP 發(fā)生與患者性別無關(guān)[23]。

3.3 吸煙

吸煙似乎與RP 呈負(fù)相關(guān)，特別是在接受放療期間仍在吸煙的患者。接受同步放化療的不可切除局晚期NSCLC 患者中，吸煙者RP 發(fā)生率低。吸煙對RP的保護(hù)性作用，可能是由于減輕放療所致炎癥，增加肺和/或血清中還原型谷胱甘肽水平，從而保護(hù)肺而免受氧化性損傷[25]。

3.4 美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOGPS）評分

NSCLC 患者接受螺旋斷層放療，ECOG PS 是≥3 級RP 發(fā)生的風(fēng)險因子[26]。logistic 回歸分析顯示ECOG PS評分與RP 發(fā)生率相關(guān)。

3.5 肺功能

接受常規(guī)放療的乳腺癌患者，影響發(fā)生RP的肺功能參數(shù)主要是肺總?cè)萘縖13]。放療前的肺功能與RP的概率有關(guān)，若放療前第1 秒呼氣量＞2 L，則放療后發(fā)生RP的概率明顯降低，而放療前氧分壓＜80 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重RP。

3.6 合并癥

①慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）。目前伴COPD的胸部腫瘤放療患者RP 發(fā)生率仍有爭議[27]。某些研究顯示COPD是RP的風(fēng)險因子，SBRT 治療伴COPD的Ⅰ期肺癌患者，COPD 是遲發(fā)性輕微放射性肺炎的風(fēng)險因子[28]。接受放療的患者發(fā)生RP的高危人群包括伴有COPD的老年男性[29]。但是，部分研究顯示伴有嚴(yán)重COPD患者發(fā)生RP 較肺功能正常的患者更輕微，也有研究報道COPD 不影響RP[27]。②肺氣腫。肺氣腫是局晚期NSCLC 患者，特別是肺鱗癌患者接受胸部放療而發(fā)生RP的風(fēng)險因子[30]。③間質(zhì)性肺病。伴有間質(zhì)性肺病是RP的顯著預(yù)測因子[31]。④肺部感染。放療期間肺部感染與RP 風(fēng)險增加相關(guān)[11]。

4 小結(jié)

盡管現(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù)可以減少腫瘤周圍正常組織的放射劑量，放射性肺損傷仍然是胸部腫瘤，特別是肺癌患者接受放療所需面對的不良事件。放射性肺損傷一旦發(fā)生則直接影響治療效果及生存質(zhì)量，甚至可造成約2%死亡率[32]。在臨床工作中，對于需接受胸部放療患者應(yīng)充分評估RP 高危因素，并預(yù)測發(fā)生RP 風(fēng)險。全面了解并應(yīng)用放射性肺損傷的生物標(biāo)志物，有助于篩選出放射性肺損傷的易感人群；系統(tǒng)性把握放射性肺損傷的影響因素，有助于采取合適的干預(yù)措施減少放射性肺損傷的發(fā)生概率。總之，探索放射性肺損傷的生物標(biāo)志物及影響因素對于胸部腫瘤放療領(lǐng)域具有重要價值。