冠脈介入術(shù)后再發(fā)血栓的機(jī)制及相關(guān)防治

王鴻葉 雷超海

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院外科，黑龍江牡丹江 157000；

根據(jù)支架內(nèi)血栓發(fā)生的時(shí)間2007年美國(guó)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（ARC）的分層中定義急性期＜24 h、亞急性期＜24 h～30 d、晚期＜30 d～1年、極晚期＞1年[1]。支架內(nèi)血栓發(fā)生率低，但病死率高，了解急性、亞急性支架內(nèi)血栓的誘因及防治至關(guān)重要。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后再發(fā)血栓與患者對(duì)抗血小板藥物的免疫、支架的選擇及醫(yī)生操作技術(shù)、患者自身內(nèi)分泌調(diào)節(jié)（血糖、血脂、血壓、體內(nèi)抗炎介質(zhì)存在、胰島素抵抗）、吸煙、肥胖精神心理等危險(xiǎn)因素相關(guān)。本文從冠脈介入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的誘因、機(jī)制及相關(guān)防治進(jìn)行概述。

1 支架內(nèi)血栓的發(fā)生機(jī)制

1.1 術(shù)中指引導(dǎo)管致血管內(nèi)皮損傷

在PCI的過(guò)程中，如球囊擴(kuò)張冠脈血管或由于穿刺部位血管較細(xì)致使指引導(dǎo)管反復(fù)操作等多種因素造成患者內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原及血小板黏附蛋白暴露啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，引起內(nèi)、外源性凝血途徑，致使血液高凝狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓發(fā)生概率增加[2-3]。研究表明，重復(fù)多次經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺，造成橈動(dòng)脈內(nèi)膜不同程度破壞，可致橈動(dòng)脈血栓形成甚至閉塞，增加血液凝固風(fēng)險(xiǎn)[4]。

1.2 抗凝藥物的應(yīng)用

冠脈介入治療后需給予患者長(zhǎng)期雙抗治療，圍術(shù)期抗凝治療決定短期內(nèi)冠脈再通手術(shù)成功的關(guān)鍵。普通肝素是由一種不同長(zhǎng)度硫酸粘多糖組成的異源性混合物，其分子量相對(duì)較大，具備抗Ⅹa 因子及抗Ⅱa的活性，抗凝效果充分，為最常采用的抗凝藥物[5-6]；低分子肝素分子量較小，雖然抑制Ⅱa 因子能力弱，但抗Ⅹa 因子活性較強(qiáng)，且與血漿蛋白結(jié)合率低，故出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，在溶栓方面已逐步得到認(rèn)可，尤其是對(duì)下肢深靜脈血栓的預(yù)防；比伐蘆定屬水蛭素衍生物，為合成肽類物質(zhì)，直接作用于凝血酶（可逆性結(jié)合），即刻起效、半衰期短，且不會(huì)誘導(dǎo)激活血小板，安全性良好，特別針對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)高、多支病變、術(shù)中植入支架數(shù)目多、血管內(nèi)皮損傷較重的患者或既往有腦血管疾病史的患者[7]；磺達(dá)肝癸鈉在抗凝治療中需要聯(lián)合其他具有抗Ⅱa 因子活性的藥物方可達(dá)到抗凝效果[8]。術(shù)者需依據(jù)患者病情選擇合理的個(gè)體化抗凝藥物治療方案，且依據(jù)血管內(nèi)皮損傷程度適當(dāng)給予術(shù)后短期普通肝素或低分子肝素以減少纖溶系統(tǒng)的激活，預(yù)防急性、亞急性期支架內(nèi)血栓形成。

1.3 抗血小板藥物的應(yīng)用

建議術(shù)前采血時(shí)在增加阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗檢查，適當(dāng)調(diào)節(jié)抗血小板藥物。氯吡格雷需與血小板ADP 受體進(jìn)行不可逆的結(jié)合才能將抗血小板活性發(fā)揮出來(lái)，抗血小板效果有延時(shí)性，與阿司匹林聯(lián)用為目前最常的雙抗治療。替格瑞洛是一種新型的P2Y12 受體阻滯劑，在患者的體內(nèi)吸收比較快，效果明顯，不需要經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化就能夠?qū)ρ“宓幕罨途奂M(jìn)行抑制，停藥后血小板的功能夠自行恢復(fù)，降低因血小板功能長(zhǎng)期抑制引起的出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于預(yù)防冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變，其安全性較高，具有推廣價(jià)值。

抗血小板藥物可與血栓抽吸術(shù)（TA）聯(lián)用，孫顯東等[9]采用隨機(jī)對(duì)照研究的方式分析冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班聯(lián)合TA 與單純TA 治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純TA組的TIMI 血流灌注3級(jí)占比為74.10%，無(wú)復(fù)流、慢血流占比分別為25.09%、11.10%，而冠狀動(dòng)脈注射替羅非班聯(lián)合TA組的TIMI 血流灌注3級(jí)占比為92.60%，無(wú)復(fù)流、慢血流占比分別為7.40%、0.00%。AT 聯(lián)合Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑在急性心肌梗死中的作用價(jià)值，為進(jìn)一步血管開通治療提供準(zhǔn)備[10]。

1.4 既往病史對(duì)高凝狀態(tài)的影響

依據(jù)支架內(nèi)血栓形成時(shí)間上的不同分級(jí)，不同等級(jí)之間危險(xiǎn)因素存在差異[11]。對(duì)急性和亞急性支架內(nèi)血栓而言，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%和再發(fā)急性心肌梗死為兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心功能不全、再發(fā)急性心肌梗死均可導(dǎo)致冠脈血管灌注壓降低，影響心肌細(xì)胞氧氣交換及炎癥介質(zhì)釋放[12]。既往患有高脂血癥、糖尿病、腎功能不全、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病引起血小板減少或血小板功能不全或白細(xì)胞增多、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）均增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)[13]。另外，急性心肌梗死人群中重度精神病患病率增加，除精神分裂癥以外，重度抑郁癥和雙相情感障礙的人數(shù)有所增加，越來(lái)越多的急性心肌梗死患者可能會(huì)罹患精神障礙[14]。

1.5 其他

許建等[15]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中選擇股動(dòng)脈穿刺較橈動(dòng)脈易發(fā)生血管迷走反射，可能與股動(dòng)脈有豐富的迷走神經(jīng)分布、刺激敏感有關(guān)，患者常表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、低血壓反應(yīng)及心率減慢，嚴(yán)重者可使冠狀動(dòng)脈灌注壓明顯下降，若術(shù)中或術(shù)后發(fā)生心力衰竭甚至心源性休克則進(jìn)一步減少冠脈血液灌注。因此，維持平穩(wěn)的冠狀動(dòng)脈灌注壓可減少冠脈慢血流及血栓事件發(fā)生。鑒別血栓的類型可以預(yù)測(cè)支架植入后是否無(wú)復(fù)流或血流緩慢[16]；急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者以紅色血栓為主，急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者以白色血栓為主，這與不同類型急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[17]，且急性心肌梗死發(fā)生3 h后，白色血栓較紅色血栓支架置入術(shù)后發(fā)生無(wú)復(fù)流或慢血流緩慢的可能性更大[18]。

2 冠脈內(nèi)血栓形成的相關(guān)防治

2.1 光學(xué)相干斷層掃描（OCT）對(duì)不同類型血栓的鑒別

支架內(nèi)血栓形成的原因包括支架擴(kuò)張不足、邊緣剝離和治療區(qū)域流出區(qū)或流入?yún)^(qū)殘留病變。單純冠脈溶栓治療失敗率為15%～40%，可能與STEMI患者的血栓種類有關(guān)，盡早分析冠脈血栓的類型，及時(shí)采用有針對(duì)性溶栓與治療方案[19]。新形成的支架內(nèi)血栓通常是富含血小板的白色血栓，密度較低，常規(guī)血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查不及OCT的效果明顯[20]。

經(jīng)冠脈造影與OCT 相結(jié)合的研究方案：白色血栓組側(cè)枝循環(huán)的發(fā)生率明顯高于紅色血栓組，且白色血栓組合并多支血管病變的發(fā)生率高于紅色血栓組[19]。另外，單支血管病變、斑塊破裂、薄纖維帽脂質(zhì)斑塊與紅色血栓的形成有關(guān)，其形成的原因可能為：①病變處血液湍流，局部凝血酶濃度增高。②纖維帽下脂質(zhì)快速聚集，引發(fā)凝血反應(yīng)；而白色血栓則多發(fā)生于有側(cè)枝循環(huán)和多支血管病變的STEMI患者。

OCT 與其他醫(yī)學(xué)成像技術(shù)相比，如激光掃描共聚焦顯微成像、磁共振和超聲成像，其成像技術(shù)提供圖像更接近組織學(xué)分辨率，是當(dāng)前在活體形態(tài)下對(duì)冠脈內(nèi)血栓進(jìn)行鑒別及評(píng)價(jià)易損斑塊的強(qiáng)有力方法[20]。

2.2 冠脈支架的選擇

最初的冠脈血管成形術(shù)采用球囊壓迫冠脈動(dòng)脈硬化斑塊使其破裂分解，但在術(shù)后數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)冠脈內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)極高，常面臨急診溶栓或重新使用球囊擴(kuò)冠甚至冠脈搭橋手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。球囊與支架相結(jié)合的技術(shù)相比單純球囊擴(kuò)張有重大突破；由金屬裸支架（BMS）到藥物洗脫支架（DES），即在金屬裸支架基礎(chǔ)上增加抗增生作用的藥物載體，具有良好的臨床療效及較高的安全性，目前被認(rèn)為屬于一項(xiàng)成熟的技術(shù)，但仍有研究顯示[21-22]，由于DES 會(huì)導(dǎo)致靶病變部位內(nèi)皮化延遲以及晚期貼壁不良，特別是STEMI患者行直接PCI的情況下，由于病變部位血栓負(fù)荷重、血管痙攣導(dǎo)致支架選擇直徑偏小以及考慮慢血流未進(jìn)行充分后擴(kuò)張等因素，致支架晚期貼壁不良的風(fēng)險(xiǎn)更高。劉兆平等[23]“來(lái)自中國(guó)急性心肌梗死救治項(xiàng)目一期結(jié)果”表明，相比DES，BMS 更加經(jīng)濟(jì)，為我國(guó)不同經(jīng)濟(jì)地區(qū)提供選擇，術(shù)者擔(dān)心支架貼壁不良會(huì)更傾向于選擇BES。對(duì)于病變位于前降支或糖尿病患者、術(shù)前未進(jìn)行血栓抽吸（血栓負(fù)荷較輕）、病變血管較長(zhǎng)（術(shù)中需要多種支架串聯(lián)）的患者術(shù)者則傾向于選擇DES。

另外，在單純球囊基礎(chǔ)上改進(jìn)組成藥物球囊，2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心肌血運(yùn)重建指南也明確推薦DCB用于治療各類支架內(nèi)血栓形成，且證據(jù)等級(jí)為ⅠA級(jí)。DCB 能夠限制內(nèi)膜過(guò)度生長(zhǎng)時(shí)間并減輕小血管炎癥反應(yīng)，均勻地釋放藥物，避免了延遲的支架內(nèi)皮生長(zhǎng)及血栓形成，在小血管病變、慢性完全閉塞（CTO）及冠脈彌漫病變中有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。盡管不能解決血管回縮的問(wèn)題，但仍為治療帶來(lái)新突破[24]。

最后，生物可吸收支架（BVS）已開展了大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)。使用BVS 治療冠狀動(dòng)脈分叉病變與中期隨訪中可接受的靶病變失敗（target lesion failure，TLF）率相關(guān)[25]。然而，支架內(nèi)血栓率高于金屬支架，這可能是由于血管內(nèi)引導(dǎo)和擴(kuò)張后的發(fā)生率較低，導(dǎo)致支架擴(kuò)張不足和位置不當(dāng)?shù)目赡苄愿?，進(jìn)一步證明了植入技術(shù)的重要性。目前生物可吸收支架正處于大規(guī)模臨床試驗(yàn)階段，隨訪期超過(guò)5年，這項(xiàng)技術(shù)雖具有潛在優(yōu)勢(shì)，但也需要進(jìn)一步優(yōu)化和解決當(dāng)前的缺點(diǎn)。

2.3 血栓抽吸治療的應(yīng)用

當(dāng)STEMI患者血栓負(fù)荷低時(shí)，血栓抽吸治療對(duì)于患者的預(yù)后無(wú)顯著改善，反而會(huì)增加其腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的風(fēng)險(xiǎn)；但對(duì)于高血栓負(fù)荷的患者來(lái)說(shuō)卻可以減少致死率[26]。高血栓負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)為（以下任一項(xiàng)均提示高血栓負(fù)荷）：①>參照血管內(nèi)徑3倍以上的條形血栓；②閉塞近端存在漂浮的血栓；③閉塞近端有>5 mm的長(zhǎng)條形血栓；④閉塞近端血管沒有逐漸變細(xì)的突然齊頭閉塞；⑤梗死相關(guān)動(dòng)脈的參照管腔內(nèi)徑>4.0 mm；⑥閉塞遠(yuǎn)端對(duì)比劑滯留等[27-28]。于球囊擴(kuò)張治療前對(duì)患者進(jìn)行血栓抽吸治療，可有效防止擴(kuò)張球囊時(shí)血栓流向血管遠(yuǎn)端，增加TIMI3級(jí)血流恢復(fù)[29]。隨著血栓抽吸技術(shù)的發(fā)展，向血栓抽吸導(dǎo)管內(nèi)注射重組人尿激酶原改變局部及全身血液纖溶狀態(tài)[30]。血栓抽吸治療對(duì)于急性心肌缺血發(fā)病12～24 h以內(nèi)的患者減輕心肌損害的治療效果尤為突出[28]。

2.4 做好再發(fā)心血管事件準(zhǔn)備

當(dāng)冠狀動(dòng)脈再通時(shí)，由于心肌細(xì)胞缺氧可以誘發(fā)缺血再灌注損傷，導(dǎo)致鈣超載及氧自由基的增加，使促炎因子如超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-1（IL-1）、白介素-10（IL-10）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等聚集及白細(xì)胞趨化作用，均會(huì)增加血液高凝狀態(tài)。因此，于PCI術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗炎藥物對(duì)減少炎癥反應(yīng)、保護(hù)心肌方面有較好的治療效果。依據(jù)上述機(jī)制盡早預(yù)防可減少支架內(nèi)血栓形成概率。目前試驗(yàn)研究更針對(duì)PCI術(shù)后近、中期并發(fā)癥如急性、亞急性血栓形成及晚期的血栓形成，而對(duì)于極晚期支架內(nèi)血栓的研究相對(duì)較少。PCI術(shù)后維持患者血壓平穩(wěn)以及常規(guī)抗凝、抗血小板藥物服用的同時(shí)，仍需叮囑患者積極按時(shí)監(jiān)測(cè)血糖、血脂、尿酸等生化指標(biāo)。術(shù)后調(diào)節(jié)生活節(jié)律如戒煙、清淡飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、抵制抑郁情緒等，遵醫(yī)囑定期復(fù)查冠脈造影及心功能指標(biāo)，為預(yù)防血栓發(fā)生做好準(zhǔn)備。

3 小結(jié)與展望

對(duì)于急性心肌梗死來(lái)說(shuō)，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)已成為主流的治療方案，長(zhǎng)期的抗凝降脂治療是一場(chǎng)持久戰(zhàn)。臨床仍需考慮不同病變對(duì)支架的選擇，掌握支架內(nèi)血栓形成的常見誘因、機(jī)制及如何對(duì)血栓種類進(jìn)行迅速識(shí)別和針對(duì)血栓清除的主要辦法、手術(shù)器械及相關(guān)術(shù)式的選擇。對(duì)以往臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)是未來(lái)醫(yī)療技術(shù)不斷創(chuàng)新與發(fā)展的基礎(chǔ)，也是發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、找到問(wèn)題的根本，期待醫(yī)療器械及抗凝藥物的不斷進(jìn)化，使支架內(nèi)血栓的防治更加簡(jiǎn)便。