肝細胞生長因子與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系進展

謝晴晴 孫一帆

1.廣西中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 廣西壯族自治區(qū)柳州市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，廣西柳州 545001；2.廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院 廣西壯族自治區(qū)柳州市柳鐵中心醫(yī)院檢驗科，廣西柳州 545007

肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是具有多種生物學活性的多肽生長因子，是基于其促進肝再生能力而發(fā)現的。HGF 主要由間充質細胞分泌，在腫瘤中普遍高表達，是潛在的腫瘤分子標志物。HGF 是Met 受體酪氨酸激酶的同源配體，HGF/Met 信號通路對正常發(fā)育和成人內環(huán)境穩(wěn)定至關重要，HGF可通過激活酪氨酸激酶受體來促進腫瘤細胞的生長、分化、遷移和形態(tài)發(fā)生[1]。近年來大量研究證實HGF/Met 信號傳導有助于腫瘤發(fā)生、腫瘤血管生成和腫瘤侵襲及轉移，是靶向抗癌藥物研發(fā)的熱點之一[2]。本文就HGF 在腫瘤進展中的潛在作用作一綜述。

1 HGF 的來源和組成

HGF 也稱為離散因子，是含有728 個氨基酸糖蛋白的異二聚體，其通過二硫鍵將重鏈A 鏈和輕鏈B鏈（由B1 和B2 組成）連接。HGF 屬于三葉二巰環(huán)結構的Kringle 蛋白家族，A 鏈包含4 個Kringle 結構域，A 鏈N 端有一個發(fā)夾狀的結構與A 鏈前兩個Kringle 結構域共同發(fā)揮生物學效應；B 鏈含有絲氨酸蛋白酶樣結構。HGF 是作為一種能刺激肝細胞增殖的物質而發(fā)現的，其作用于肝細胞，可以促進肝細胞的生長和再生[3]。動物及人體內組織和細胞中的HGF主要來源于肝臟Kupffer 細胞、內皮細胞、成纖維細胞、脂肪存儲細胞、肺內皮細胞和惡性腫瘤細胞。HGF在胰腺、腸、甲狀腺、腦、下頜下腺等多種組織中均有表達。HGF 原本是以無活性單鏈形式存在于體內，被多種蛋白酶裂解后，可以轉化為作用于c-Met 形成HGF/c-Met 信號轉導系統(tǒng)的活性異二聚體[2]。

2 HGF 在腫瘤中的作用機制

HGF 刺激細胞增殖，影響各種細胞的生長、運動和形態(tài)發(fā)生，在胚胎發(fā)生、傷口愈合、血管生成、組織和器官再生、形態(tài)發(fā)生和癌變中，HGF 通過旁分泌或自分泌機制以及上皮-間質相互作用起著重要的作用[4-5]。通過自磷酸化作用，HGF 與c-Met 結合的受體激活內在酪氨酸激酶活性導致細胞中的一系列信號轉導途徑，再通過激活級聯反應進一步影響細胞的增殖分化、運動及血管生成。HGF 在腫瘤中的功能和作用機制主要有：①抗凋亡作用。HGF 可在多種腫瘤，如肝癌細胞、腎癌細胞等中，發(fā)揮其抗凋亡的作用。HGF通過激活Akt、MAPK 等信號通路抑制凋亡，也可通過上調Bcl-2 蛋白表達維持細胞存活，抑制腫瘤細胞凋亡。HGF 可保護小氣道上皮細胞免受腫瘤壞死因子-α 或氧化應激誘導的細胞凋亡，也可抑制一些DNA 損傷劑誘導的乳腺癌細胞的凋亡。②調節(jié)細胞之間的黏附作用。癌細胞的浸潤和轉移是癌癥的致死主因，癌細胞黏附在浸潤過程中起雙重作用：癌細胞必須先從其原發(fā)灶的黏附部位脫離才能浸潤；另一方面，癌細胞又必須依賴黏附才能移動，但如果黏附太牢，他們就不能脫離而移動，因此，癌癥浸潤過程首先是黏附的交替過程。HGF 在腫瘤發(fā)展中既可使細胞的黏附力降低，也可增強細胞間的黏附。如HGF/c-Met 信號通路可抑制β-連環(huán)蛋白與E-鈣黏蛋白形成復合物，使細胞的黏附力降低；也可通過上調CD44增強體外乳腺癌細胞對內皮細胞的黏附。③促進血管生成作用。高HGF 水平與腫瘤的血管生成呈正相關。HGF 通過激活受體酪氨酸激酶，使β 亞基磷酸化，誘導血管內皮細胞的增殖。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可促進新生血管形成，增加血管通透性，HGF 可以刺激癌細胞產生VEGF，其下游PI3K/Akt/mTOR/S6K 和HIF-1a-VEGF信號途徑也被認為與HGF 誘導VEGF 有關。④促進淋巴管生成。Kilic-Baygutalp 等[6]采用ELISA法檢測食管正常黏膜、食管癌組織中HGF 的表達，發(fā)現食管癌中高度表達的HGF 促進微淋巴管的形成和淋巴結轉移，阻斷其過表達對食管癌治療以及預防食管癌淋巴結轉移有重要意義。⑤HGF 可促進腫瘤的侵襲和轉移。HGF 可通過激活c-Met 受體，再激活MEK/RK1/2、PI3K/Akt 信號轉導途徑，上調VEGF 表達，促進血管通透性增加，細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移，增殖和血管形成等作用，增加了腫瘤細胞的血液供應和腫瘤細胞轉移的能力。

3 HGF 在不同系統(tǒng)腫瘤中的作用

3.1 HGF 與消化系統(tǒng)腫瘤

HGF 是肝細胞的有效促分裂原，具有肝臟損傷后啟動肝再生的功能。在肝癌中，HGF 主要通過激活c-Met 等細胞表面受體，促進癌細胞的增殖、運動、轉移和血管生成。后續(xù)研究表明，與正常對照組比較，肝細胞肝癌（hepato cellular carcinoma，HCC）患者的血清HGF 水平顯著升高。HGF 主要由間充質細胞分泌，而上皮間質轉化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）對腫瘤侵襲轉移起著重要作用，HGF 已被證實為腫瘤EMT 的主要誘導劑。研究發(fā)現HGF 是腫瘤相關成纖維細胞分泌的關鍵的EMT 刺激細胞因子[7]。而且無論采用何種治療方法，均不能改變HGF 較高患者生存期較短的情況[8]。肝星狀細胞分泌的HGF 可能通過EMT 降低肝癌細胞對化療藥物的敏感性，導致肝癌化療耐藥?？傊?，HGF/c-Met 在HCC 的進展和生長中起著至關重要的作用，抑制該途徑的策略可能會促進針對HCC 患者的新的有效治療方法的開發(fā)[9]。

HGF/c-Met 與胃癌的進程和預后密切相關。胃癌組織中HGF 的濃度遠高于正常胃黏膜[10-12]。旁分泌產生的HGF 因子誘導并激活c-Met 介導的信號轉導通路，胃癌肝轉移影響胃癌患者的淋巴結轉移、HGF 表達、c-Met 表達。在控制癌癥進展的機制中，細胞遷移是從主要集中和浸潤中釋放細胞所需的重要因素，而HGF 有促進細胞遷移的作用[11]。血清HGF 水平升高與食管鱗狀細胞癌腫瘤分期和轉移有關[6]。還有學者研究發(fā)現食管腫瘤組織中較高的HGF 表達與較短的總生存期有關[13]。HGF/c-Met 信號通路影響結直腸癌的增殖、存活、侵襲和轉移，在結直腸癌肝轉移組織中的HGF/c-Met 表達明顯升高[14-15]。膽管癌患者血清和組織中異常升高的HGF 蛋白和c-Met 蛋白與膽管癌的發(fā)生發(fā)展密切相關[16]。胰腺癌患者血漿HGF 水平明顯高于正常對照組及良性胰腺腫瘤和慢性胰腺炎患者[17]。

3.2 HGF 與生殖系統(tǒng)腫瘤

生殖系統(tǒng)腫瘤的形成也與HGF 相關。在正常卵巢中，HGF 信號傳導可能處于激素調節(jié)之下。排卵過程會分泌轉化HGF 的蛋白酶，HGF 信號轉導的后續(xù)激活會增強卵巢表面上皮細胞的增殖，以補充由于排卵所致的受損區(qū)域。相反，表現出上皮特性的上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）細胞組成性表達c-Met 和HGF 轉化蛋白酶，例如尿激酶型纖溶酶原激活劑。在EOC中，缺少控制HGF 信號傳導的機制，持續(xù)HGF 信號傳導可能導致增殖增加[18]。結腸癌相關基因MACC1 與c-Met 啟動子結合后激活HGF/c-Met 傳導通路，c-Met 基因磷酸化，從而引發(fā)腫瘤進展。在宮頸癌中高濃度的血清HGF 也顯示出一定的診斷價值，可將宮頸鱗狀細胞癌與宮頸上皮內瘤變患者和健康對照區(qū)分開（曲線下面積為0.99，敏感性77%，特異性54%）[19]。乳腺癌患者血清HGF 水平高與臨床可檢測到的區(qū)域淋巴結轉移有關[20]，患者HGF的陽性表達率與乳腺癌的分化程度、臨床合期、淋巴結轉移率均相關，有淋巴結轉移的患者HGF 的陽性率可達到50%[21]。

3.3 HGF 與血液系統(tǒng)腫瘤

HGF 影響各種腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉移及正常胚胎的發(fā)育、傷口愈合、組織再生和其他過程，血液系統(tǒng)腫瘤是涉及骨髓細胞的惡性骨髓增生性血液腫瘤。有研究發(fā)現，體內免疫網絡調節(jié)白細胞的增殖、分化及成熟凋亡過程[22]，其他文獻報道，異常的造血調控在多種造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生中起到重要作用，提示異常的免疫調節(jié)和造血調節(jié)是急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）重要的發(fā)病機制，作為免疫網絡中的重要調控因子，HGF 在AML 患者中的高表達會促進腫瘤細胞致瘤性及侵襲性，其水平與患者的復發(fā)及化療效果密切相關[23-24]。郭江睿等[25]研究發(fā)現高白細胞組中的AML 患者的HGF 增高，可能與三肽化學物質（甲酰蛋－亮－苯丙氨酸）誘導白細胞中的活性氧代謝產物在活化白細胞中發(fā)揮作用相關[26]。一些學者發(fā)現，HGF 具抗凋亡作用，因為其抑制慢性髓細胞性白血病中凋亡基因的表達，也促進了抗凋亡基因的表達[27]。成人T 細胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymehoma，ATL）是一種侵襲性T 細胞腫瘤，HGF/c-Met 在外周血中的ATL 細胞（PB-ATL）和非PB-ATL 細胞中均有表達[28]。

3.4 HGF 與呼吸系統(tǒng)腫瘤

在肺癌中，以自分泌/旁分泌方式進行基因擴增誘導的c-Met 激活和依賴配體的c-Met 激活是對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑和間變性淋巴瘤激酶抑制劑產生耐藥性的原因。較高的血清/血漿HGF水平與治療耐藥性和/或轉移相關。HGF 能促進多種腫瘤細胞包括肺癌細胞的增殖、新生血管生成，增強腫瘤細胞的遷移和侵襲性，促進肺癌轉移[29-30]。

3.5 HGF 與其他系統(tǒng)腫瘤

HGF 在其他系統(tǒng)腫瘤中有也高表達。HGF 和c-Met 受體驅動的信號促進了明顯的生物學反應，例如上皮細胞遷移、3-D 形態(tài)發(fā)生和存活。c-Met 激活引起的動態(tài)遷移和細胞存活的促進，分別是針對癌癥中靶向藥物的侵襲轉移和耐藥性的基礎。黑色素瘤是高度轉移性腫瘤，最近的研究表明，腫瘤源性外泌體中的c-Met 促進惡性黑色素瘤的轉移性生態(tài)位形成和轉移[31]。Hügel 等[32]研究發(fā)現晚期惡性黑色素瘤中HGF 的水平較高，進行性疾病患者的HGF 水平較高，基線高水平（中位數以上）與較低的無進展生存期和總生存期相關。有學者研究顯示，HGF/c-Met 信號通路與口腔鱗癌的形成、浸潤生長、轉移密切相關，并且在口腔鱗癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，HGF/c-Met的過表達可用于判斷舌鱗癌生物學行為、惡性潛能和預測淋巴結轉移趨勢，其信號途徑可能成為舌癌治療潛在的新靶點[33-34]。喉鱗癌伴有明顯的鱗狀分化，常有各種各樣的角化形成的角化珠，并且侵襲性生長是鱗狀細胞癌的首要特征。HGF 和c-Met 高表達促進腫瘤侵襲和轉移，HGF 參與喉黏膜的鱗狀上皮由幼稚到成熟的過程[35]。一些研究人員在體外培養(yǎng)了頭頸部鱗狀細胞癌細胞，結果顯示，外源性HGF 顯著增強頭頸部鱗狀細胞癌細胞的侵襲轉移能力，HGF 誘導下的c-Met 表達量也顯著增加，這些結果為探究HGF/c-Met 系統(tǒng)對頭頸部鱗狀細胞癌的侵襲和轉移及其作用機制提供了理論依據[36]。HGF/c-Met 信號轉導促進鼻咽癌的生長導致其轉移和預后不良[37]。在前列腺腫瘤的發(fā)生中被異常激活的HGF/c-Met，加速了前列腺腫瘤形成和侵襲[38]。骨肉瘤是兒童青少年中最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤。HGF 受體c-Met 與骨肉瘤細胞的侵襲和轉移密切相關，可以作為骨肉瘤診斷和預測轉移的指標[39]。在富含血管的神經膠質瘤中，HGF 及c-Met 的表達與腫瘤的惡性程度呈正相關，與神經膠質瘤的浸潤能力也相關[40-41]。

4 小結

綜上所述，血液、組織和/或尿液中的HGF 與多種類型腫瘤的腫瘤特征變化和治療反應相關，說明HGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，其發(fā)生機制的研究也得到了重視。近年來，通過對HGF/SF-c-Met 通路阻斷來抑制腫瘤轉移已經成為抗腫瘤研究的熱點之一。因此，筆者相信對HGF/c-Met 的深入研究可能會推動對腫瘤生成機制以及腫瘤治療的研究進展。