抑郁障礙患者認(rèn)知損害及評(píng)估新進(jìn)展

郝文思 魏 敏 劉江紅 宋鵬輝 王 靜 王玉平

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069

抑郁障礙是一種普遍存在且反復(fù)發(fā)作的精神障礙性疾病，是全世界最常見(jiàn)的精神疾病。其主要特征是情緒癥狀，如情緒低落、思維遲緩和意志活動(dòng)減退，嚴(yán)重者會(huì)產(chǎn)生自殺行為，對(duì)社會(huì)和家庭造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。除了情緒癥狀之外，患者還會(huì)有認(rèn)知功能損害。其中，執(zhí)行功能、記憶力、注意力和精神運(yùn)動(dòng)技能是抑郁障礙患者認(rèn)知損害最常受影響的領(lǐng)域[1-4]。如今，臨床越來(lái)越多地把認(rèn)知功能作為抑郁障礙的新治療目標(biāo)。然而目前關(guān)于抑郁障礙患者認(rèn)知損害的具體領(lǐng)域及其所對(duì)應(yīng)的評(píng)估方法尚少見(jiàn)。為對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性評(píng)估，進(jìn)一步明確診斷，從而對(duì)本病進(jìn)行靶向治療，本文將從以下方面展開(kāi)論述。

1 抑郁障礙患者伴有的執(zhí)行功能損害

經(jīng)典認(rèn)知理論認(rèn)為執(zhí)行功能涉及多個(gè)特定領(lǐng)域，包括啟動(dòng)、抑制、靈活性、工作記憶、計(jì)劃和警戒[5-6]。執(zhí)行功能被描述為一組可對(duì)思想和行為進(jìn)行指導(dǎo)的高級(jí)過(guò)程，是一種復(fù)雜的認(rèn)知控制機(jī)制，協(xié)調(diào)各種子過(guò)程的運(yùn)作，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)人類認(rèn)知和行為的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。執(zhí)行功能損害在抑郁障礙患者中很常見(jiàn)[7-8]，主要包括組織紊亂、精神障礙和解決問(wèn)題等方面[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能損害的程度可以預(yù)測(cè)抑郁復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及殘留癥狀的嚴(yán)重程度[10-11]。

1.1 機(jī)制

臨床研究表明，基底神經(jīng)節(jié)及前額葉功能紊亂會(huì)并發(fā)抑郁和執(zhí)行功能損害[12]。執(zhí)行功能由認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)支持，該網(wǎng)絡(luò)包括背外側(cè)前額葉皮層、背側(cè)前扣帶皮層和后頂葉區(qū)域，有研究的腦成像結(jié)果顯示抑郁-執(zhí)行功能障礙綜合征患者在上述腦區(qū)的血流減少[13]。

1.2 執(zhí)行功能的評(píng)估方法

對(duì)執(zhí)行功能的評(píng)估主要是針對(duì)啟動(dòng)、抑制、靈活性、工作記憶、計(jì)劃和警戒方面的評(píng)估，包括威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（Wisconsin card sorting test，WCST）、語(yǔ)言聯(lián)想流利測(cè)試、連線測(cè)試（trail making test，TMT）part B、斯特魯普色詞測(cè)驗(yàn)等。

1.2.1 對(duì)靈活性的評(píng)估 主要采用WCST，WCST 是對(duì)抽象能力的考查，可轉(zhuǎn)變認(rèn)知策略，以應(yīng)對(duì)外界環(huán)境的變化。此外，TMT part B 和注意力轉(zhuǎn)移測(cè)試也可測(cè)量認(rèn)知靈活性[14]。

1.2.2 對(duì)語(yǔ)義流暢性的評(píng)估 可采用語(yǔ)言聯(lián)想流利測(cè)試，測(cè)試患者在受到語(yǔ)音提示時(shí)說(shuō)話的流利性[5]。

1.2.3 對(duì)反應(yīng)抑制的評(píng)估 斯特魯普色詞測(cè)驗(yàn)可用于測(cè)試注意力和抑制功能（抑制/去抑制），這一任務(wù)要求受試者將注意集中于相關(guān)任務(wù)，抑制不相關(guān)任務(wù)[7]。Go/No-Go 任務(wù)也可用來(lái)測(cè)試反應(yīng)抑制。在測(cè)試過(guò)程中，屏幕會(huì)依次隨機(jī)呈現(xiàn)若干綠色圓形（Go 刺激）和紅色圓形（No-Go 刺激），受試者需要按照實(shí)驗(yàn)要求在鍵盤(pán)上做出相應(yīng)按鍵反應(yīng)[8]。

1.2.4 對(duì)工作記憶的評(píng)估 工作記憶是將信息暫時(shí)存儲(chǔ)在腦中的能力，依賴于注意力和專注力。當(dāng)任務(wù)變得復(fù)雜且需要對(duì)存儲(chǔ)信息進(jìn)行處理時(shí)，則依賴于執(zhí)行功能。評(píng)估工作記憶方法的選擇取決于研究領(lǐng)域和特定的研究興趣[15]。在臨床中，反向的數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)和字母數(shù)字排序測(cè)驗(yàn)經(jīng)常被用來(lái)評(píng)估工作記憶[16]。Schmiedek 等[17]的一項(xiàng)心理測(cè)量研究表明，復(fù)雜廣度任務(wù)、記憶更新任務(wù)、排序任務(wù)和N-back 任務(wù)都可用于測(cè)量工作記憶。N-back 任務(wù)是當(dāng)前認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中測(cè)量工作記憶能力的金標(biāo)準(zhǔn)，在測(cè)量工作記憶神經(jīng)性損傷方面應(yīng)用極為廣泛。

1.2.5 對(duì)警惕性的評(píng)估 蒙特利爾認(rèn)知量表也可評(píng)估警惕性，但可能檢測(cè)不出細(xì)微的缺陷。因此，臨床醫(yī)師可以選用更靈敏的連續(xù)性能測(cè)試（continuous performance test，CPT），如Conners’CPT Ⅲ。工作記憶測(cè)試也可以評(píng)估注意力和警惕性，且N-back 測(cè)試對(duì)警惕性的檢測(cè)非常敏感[18]。

2 抑郁障礙患者伴有的記憶力損害

記憶力是識(shí)記、保持、再認(rèn)識(shí)和重現(xiàn)客觀事物所反映的內(nèi)容和經(jīng)驗(yàn)的能力。記憶的形成和存儲(chǔ)過(guò)程是動(dòng)態(tài)的，信息的存儲(chǔ)在整合、再整合和更新的過(guò)程中不斷變化。其中所涉及到的生物學(xué)機(jī)制對(duì)開(kāi)發(fā)針對(duì)精神障礙和認(rèn)知障礙的新療法非常重要[19]。已有研究表明抑郁障礙患者的計(jì)劃能力下降[20]，最終導(dǎo)致前瞻記憶（prospective memory，PM）損傷。Kaczmarczyk 等[21]發(fā)現(xiàn)自傳體記憶（個(gè)人復(fù)雜生活事件的混合記憶）在抑郁障礙患者中受到一定程度損傷，損傷程度可用自傳體記憶測(cè)試來(lái)評(píng)估。

2.1 機(jī)制

PM 取決于前額葉皮質(zhì)（尤其是Brodmann 10）、海馬復(fù)合體、頂葉區(qū)域和皮層下等結(jié)構(gòu)[22]。McDaniel 等[23]發(fā)現(xiàn)，PM 可以通過(guò)持續(xù)注意或背側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)的“自上而下”的控制來(lái)形成，或通過(guò)腹側(cè)頂葉和扣帶蓋區(qū)（也稱作執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)）“自下而上”的處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2.2 記憶力的評(píng)估方法

言語(yǔ)記憶通常由加州言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、韋克斯勒記憶量表和Rey 聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。非言語(yǔ)（視覺(jué)空間）記憶可以通過(guò)兩種神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試來(lái)評(píng)估，一種是Rey-Osterrieth 復(fù)雜圖形測(cè)試，另一種是Benton視覺(jué)記憶測(cè)試。這些可用來(lái)評(píng)估視覺(jué)知覺(jué)、視覺(jué)記憶、視覺(jué)建構(gòu)能力，以及空間關(guān)系知覺(jué)和學(xué)習(xí)新知識(shí)的記憶?；仡櫽洃浐蚉M[24]可通過(guò)自評(píng)量表進(jìn)行評(píng)定，工作記憶和主觀記憶也可用韋克斯勒成人智力量表中的數(shù)字廣度任務(wù)、N-back 任務(wù)和自我評(píng)定量表進(jìn)行評(píng)估[25]。

3 抑郁障礙患者伴有的注意力損害

注意力是一種集中和指向認(rèn)知過(guò)程及抵抗干擾的能力。對(duì)注意力的評(píng)估主要包括以下兩個(gè)方面：注意力的選擇角度及注意力的轉(zhuǎn)移。注意力難以集中是重度抑郁發(fā)作的癥狀之一。有證據(jù)表明，與健康人群比較，抑郁障礙患者對(duì)消極刺激的注意力增加，對(duì)積極刺激的注意力減少[26-27]。

3.1 機(jī)制

與健康對(duì)照組比較，抑郁障礙患者的選擇刺激與腹外側(cè)前額葉皮層功能下降有關(guān)；協(xié)調(diào)與消極刺激的脫離與背外側(cè)前額葉皮層和前扣帶皮層功能下降有關(guān)；將目光轉(zhuǎn)向其他潛在適應(yīng)性刺激與上頂葉皮層功能下降有關(guān)，這些導(dǎo)致抑郁障礙患者傾向與受到消極刺激且難以擺脫消極刺激，延長(zhǎng)抑郁障礙的持續(xù)時(shí)間[28]。

3.2 注意力的評(píng)估方法

注意力的測(cè)試方法包括：正向或逆向的數(shù)字廣度測(cè)試、CPT、Delis-Kaplan 執(zhí)行功能系統(tǒng)測(cè)試、CogitEx Ⅱ（包括簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間測(cè)驗(yàn)、注意力分散測(cè)驗(yàn)、條件反應(yīng)時(shí)間測(cè)驗(yàn)和選擇反應(yīng)時(shí)間測(cè)驗(yàn)）[29]。最常用的CPT 是注意變量測(cè)試、視聽(tīng)整合持續(xù)測(cè)試和Conners’CPT。CogitEx Ⅱ是一組計(jì)算機(jī)化的認(rèn)知任務(wù)。簡(jiǎn)單的反應(yīng)時(shí)間測(cè)試就是當(dāng)屏幕上的圓圈變成白色時(shí)，盡快按下按鈕。注意力分散測(cè)試除了同時(shí)大聲數(shù)數(shù)外，還包括上述相同任務(wù)。條件反應(yīng)時(shí)間測(cè)試要求受試者在屏幕上的圓變?yōu)榫G色時(shí)快速按下按鈕，而在圓變?yōu)榧t色時(shí)不要按下按鈕。在選擇反應(yīng)時(shí)間測(cè)試中，屏幕上有3 個(gè)圓圈，其中一個(gè)變成白色，受試者必須快速按下目標(biāo)對(duì)應(yīng)的按鈕。還可以采用連續(xù)減法、倒拼單詞、倒數(shù)數(shù)字（從100 數(shù)到7）等，但是這些測(cè)試數(shù)據(jù)范圍較窄，且受試者的年齡、性別和受教育程度會(huì)顯著降低其整體特異性。此外，為了評(píng)估抑郁障礙患者的選擇性注意力，Lazarov 等[27]采用了一種眼球追蹤任務(wù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者對(duì)在悲傷面孔上停留的時(shí)間明顯更長(zhǎng)。

4 抑郁障礙患者伴有的精神運(yùn)動(dòng)技能的損傷

精神運(yùn)動(dòng)技能包括反應(yīng)時(shí)間、言語(yǔ)和精神運(yùn)動(dòng)速度3 個(gè)部分。抑郁障礙患者可有不同的表現(xiàn)形式，腦成像和生化研究的結(jié)果表明，抑郁障礙和精神運(yùn)動(dòng)癥狀與基底神經(jīng)節(jié)和基底神經(jīng)節(jié)/丘腦-皮層回路的異常有關(guān)[3]。晚發(fā)性抑郁障礙患者在斯特魯普色詞測(cè)驗(yàn)中絕對(duì)反應(yīng)時(shí)間增加[30]。反應(yīng)時(shí)間增加并不是抑郁障礙特有的，但其能反映病情的嚴(yán)重程度。神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度可通過(guò)TMT part A 進(jìn)行評(píng)估。數(shù)字符號(hào)替換測(cè)試和簡(jiǎn)單的運(yùn)動(dòng)任務(wù)（手指敲擊測(cè)試）也可用來(lái)測(cè)量神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度[31]。此外，抑郁障礙患者說(shuō)話速度緩慢，沉默率高且有很長(zhǎng)的停頓時(shí)間，呈現(xiàn)出統(tǒng)一、單調(diào)的言語(yǔ)，可以通過(guò)語(yǔ)音分析方法對(duì)其進(jìn)行測(cè)量[32]。

5 抑郁障礙患者伴有的智力損傷

智力是一種從經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)、適應(yīng)、塑造和選擇環(huán)境的能力。高智力的人在頂葉、顳葉和枕葉皮質(zhì)及大腦皮層下區(qū)域，尤其是紋狀體，表現(xiàn)出更高的水平，且人類的智力也與大腦的體積大小相關(guān)[33]。一般情況下，抑郁障礙患者伴有智力受損，然而，這不是一種初級(jí)損傷，而是記憶、精神運(yùn)動(dòng)技能或注意力受損的結(jié)果。評(píng)估一般智力最常用的測(cè)試單元是智商、韋克斯勒成人智力量表、廣泛成就測(cè)試和全國(guó)成人閱讀測(cè)試。對(duì)抑郁障礙患者智力損傷的進(jìn)行正確評(píng)估，可以更清楚地認(rèn)識(shí)抑郁障礙患者的病情，并為其治療提供新的思路。

6 抑郁障礙伴有的認(rèn)知損害的新型評(píng)估方式

目前，關(guān)于抑郁障礙患者的認(rèn)知功能評(píng)估已有新型綜合評(píng)估手段，如THINC-it，嚴(yán)重認(rèn)知障礙概況（severe cognitive impairment profile，SCIP）和雙相情感障礙等級(jí)評(píng)價(jià)認(rèn)知部分（cognitive component of rating bipolar disorder，COBRA）。

THINC-it[34]是一種免費(fèi)且可以由患者管理的計(jì)算機(jī)化篩查工具，其整合了成人重度抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）患者認(rèn)知功能的主觀和客觀測(cè)量。THINC-it 含有4 種客觀認(rèn)知測(cè)試，包括數(shù)字符號(hào)替換測(cè)試、選擇反應(yīng)時(shí)間任務(wù)、TMT part B、N-back記憶任務(wù)。THINC-it 可從整體上評(píng)估注意力、工作記憶、信息處理速度和執(zhí)行功能。完成所有的THINC-it所有任務(wù)需要10～20 min，與傳統(tǒng)認(rèn)知評(píng)估量表比較，可減少約20 min。Hou 等[35]在一項(xiàng)橫斷面、多中心的研究中發(fā)現(xiàn)，中文版的THINC-it 在評(píng)估成人MDD 患者的認(rèn)知水平時(shí)具有良好的可靠性和有效性。Roger等[36]驗(yàn)證了THINC-it 在測(cè)量認(rèn)知功能變化時(shí)，與傳統(tǒng)的紙質(zhì)版神經(jīng)心理評(píng)估量表比較，具有一致的靈敏度，表明THINC-it 工具可以用于成人MDD 伴有的認(rèn)知障礙的篩查及經(jīng)過(guò)治療后患者的認(rèn)知水平改善程度的檢查。

SCIP 和COBRA 最近在MDD 中進(jìn)行了測(cè)試[37]。SCIP（客觀認(rèn)知測(cè)試）包括5 個(gè)測(cè)試內(nèi)容：即時(shí)和延遲數(shù)字廣度、使用字母S 和D 的言語(yǔ)流暢性測(cè)試、數(shù)字字母替換測(cè)試、TMT part A。COBRA（主觀認(rèn)知測(cè)試）是一份含有16 個(gè)項(xiàng)目的問(wèn)卷，最初用來(lái)評(píng)估雙相情感障礙的認(rèn)知問(wèn)題，這些測(cè)試需要20～30 min。與THINC-it 工具比較，SCIP 對(duì)客觀認(rèn)知的評(píng)估在很大程度上依賴于言語(yǔ)處理，主要表現(xiàn)為使用兩個(gè)言語(yǔ)數(shù)字廣度測(cè)試和言語(yǔ)流暢性測(cè)試，而THINC-it 工具在很大程度上依賴于視覺(jué)空間處理，主要表現(xiàn)在選擇反應(yīng)時(shí)間和N-back 任務(wù)中，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定SCIP 還是THINC-it 檢查是MDD 認(rèn)知功能損害的最佳篩查手段。

然而，這兩種新型的檢測(cè)方法也存在一定程度的缺陷，如目前這種檢測(cè)方法主要用于MDD 伴有認(rèn)知功能損害的檢測(cè)，不能對(duì)各個(gè)程度抑郁障礙患者進(jìn)行很好的評(píng)估，且對(duì)認(rèn)知的各個(gè)領(lǐng)域不能進(jìn)行全面評(píng)估，因此需進(jìn)行進(jìn)一步研究，以便更好地適應(yīng)臨床工作。

7 小結(jié)

有研究顯示，年輕的抑郁障礙患者在注意力、工作記憶和精神運(yùn)動(dòng)技能方面存在缺陷，而非文字記憶和學(xué)習(xí)功能等方面存在缺陷，這一點(diǎn)目前存在爭(zhēng)議[38]。在老年抑郁障礙患者中，記憶障礙是主要表現(xiàn)[39]。Sarosi等[40]發(fā)現(xiàn)，與抑郁障礙男性患者比較，女性患者在認(rèn)知閾值測(cè)試和視覺(jué)記憶測(cè)試中的表現(xiàn)較差。以上研究表明，不同類型的抑郁障礙患者具有不同種類及不同程度的認(rèn)知功能損害，對(duì)抑郁障礙患者進(jìn)行分類并根據(jù)患者的特征選擇合適的認(rèn)知評(píng)定量表對(duì)抑郁障礙患者的治療尤為重要。

綜上所述，抑郁障礙影響了人們的思想、情緒和軀體健康。抑郁障礙患者存在不同領(lǐng)域的認(rèn)知損害，其與神經(jīng)的退行性改變、血管功能的損傷、炎癥介質(zhì)的改變等多種因素有關(guān)，而基本記憶障礙和執(zhí)行功能缺陷是進(jìn)展為癡呆的危險(xiǎn)因素，因此，認(rèn)知功能的改善對(duì)抑郁障礙患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。這些損害可以通過(guò)一系列的檢查方法予以評(píng)定，因此，對(duì)認(rèn)知功能損害的不同領(lǐng)域進(jìn)行分類、評(píng)估，對(duì)其損害的特定領(lǐng)域使用特定的量表，可為未來(lái)設(shè)計(jì)出一種針對(duì)不同年齡、性別、抑郁障礙程度及對(duì)應(yīng)的具體認(rèn)知領(lǐng)域損害評(píng)估設(shè)備提供數(shù)據(jù)和思路，有利于提高篩查和診斷的準(zhǔn)確率，對(duì)其分子學(xué)研究及未來(lái)的靶向治療也具有極大意義。