原發(fā)性高血壓藥物相關(guān)基因的多態(tài)性研究進展

任國慶 易天驕 趙友云 劉俊山 吳元發(fā)

1.長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖北荊州 434000；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)檢驗學(xué)院，湖北武漢 430000；3.湖北省中醫(yī)院檢驗科，湖北武漢 430061；4.安徽省滁州市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心檢驗科，安徽滁州 239000；5.湖北省荊州市疾病預(yù)防控制中心檢驗科，湖北荊州 434000

原發(fā)性高血壓是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的多基因遺傳性疾病，據(jù)報道全球13.9 億的成年人患有高血壓[1]。中國高血壓最新調(diào)查數(shù)據(jù)[2]顯示，成年居民高血壓患病率為27.9%，并隨著年齡增長有逐漸增高的趨勢。盡管我國高血壓知曉率、治療率、控制率已有改善，但仍處于較低水平。長期血壓控制不佳的患者會并發(fā)多種疾病，如心肌梗死、腦梗死以及腎衰竭等，因此嚴(yán)格控制血壓尤為重要。高血壓的治療主要依靠口服降壓藥物，然而由于遺傳因素的影響，降壓藥物在人體內(nèi)的代謝存在明顯的個體差異。隨著藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，基因?qū)蛑委煾哐獕涸絹碓街匾１疚闹饕U述5 大類降壓藥相關(guān)的7 種基因位點多態(tài)性，通過不同途徑影響藥物代謝酶、受體及其他藥物作用靶點等相關(guān)因素，對藥物療效產(chǎn)生不同影響，從而為臨床個體化治療提供參考依據(jù)。

1 藥物代謝酶基因多態(tài)性

1.1 CYP2C9 基因多態(tài)性

CYP2C9 是細胞色素P450 家族中重要成員，占肝微粒體P450 總量的20%，該酶催化約12%的臨床常用藥。CYP2C9 基因位于染色體區(qū)10q24.2 上，全長約為55 kb，由9 個外顯子構(gòu)成。CYP2C9 基因存在多態(tài)性，主要為CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3，其中CYP2C9*1 是野生型。在中國漢族高血壓患者中，CYP2C9*1 和CYP2C9*3 的等位基因頻率分別為96.51%和3.49%，尚未發(fā)現(xiàn)CYP2C9*2 突變[3]。王申等[4]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓人群中CYP2C9*3 等位基因頻率高于正常人群，提示該等位基因與高血壓的發(fā)生有關(guān)。

雖然CYP2C9*3 的突變頻率較低，但大部分的突變會導(dǎo)致代謝酶功能顯著降低。Pedreros-Rosales 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群比較，原發(fā)性高血壓患者CYP2C9*3 等位基因（P=0.041）和CYP2C9*1/*3 基因型頻率（P=0.04）明顯升高；同樣觀察到CYP2C9*3突變的患者需要更高劑量的氯沙坦，這與CYP2C9*3突變使前體藥物氯沙坦轉(zhuǎn)換成活性形式的羥酸代謝產(chǎn)物（E-3174）減少有關(guān)。Dong 等[6]對598 例原發(fā)性高血壓患者進行為期4 周的厄貝沙坦（150 mg/d）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與CYP2C9*1/*1 基因型患者比較，CYP2C9*1/*3 和CYP2C9*3/*3 基因型患者收縮壓和舒張壓降低幅度較大。因此對于厄貝沙坦和纈沙坦等原型降壓藥，CYP2C9*3 突變會導(dǎo)致血藥濃度明顯升高，應(yīng)當(dāng)適量減藥，避免不良反應(yīng)風(fēng)險的增加。

1.2 CYP2D6 基因多態(tài)性

CYP2D6 在肝臟總CYP 中僅占1%～2%，但經(jīng)其催化代謝的藥物達80 多種，不同個體CYP2D6 的活性最大可相差1000 倍。CYP2D6 基因位于22q13.1 上，總長7 kb 左右。其中CYP2D6*1 為野生型，CYP2D6*10是中國人群中最常見的突變型，該多態(tài)性導(dǎo)致CYP2D6酶活性降低且極不穩(wěn)定，從而影響藥物代謝，東亞人群中58.7%的高血壓患者攜帶此遺傳變異[7]，該等位基因在患者和健康人群中分布頻率相接近[8]。

美托洛爾是臨床上常見的一線降壓藥，Byeon 等[9]研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10 突變可減慢美托洛爾的體內(nèi)代謝，導(dǎo)致血藥濃度增加，且CYP2D6*10 純合子變異影響更大，CYP2D6*10/*10 基因型的受試者中美托洛爾的代謝明顯弱于其他基因型。李艷翠等[10]應(yīng)用原位雜交熒光染色法檢測受試者CYP2D6*10 基因型，根據(jù)檢測結(jié)果分為CYP2D6*1/*1 組（快代謝組）、CYP2D6*1/*10 組（中間代謝組）、CYP2D6*10/*10 組（慢代謝組），根據(jù)基因?qū)蛑委熀侠碚{(diào)整美托洛爾給藥劑量，比較治療前后血藥濃度、平均心率及血壓。研究證明基因?qū)騻€體化治療可顯著提高治療效果和臨床安全性。

1.3 CYP3A5 基因多態(tài)性

CYP3A 約占肝臟CYP 總量的30%，參與了臨床上50%左右的常用藥物代謝，其中CYP3A5 是CYP3A 家族中重要的亞型。CYP3A5 基因存在于人類第七號染色體，全長為31.8 kb，編碼500 多種氨基酸。CYP3A5的表達與活性呈高度多態(tài)性，存在廣泛的個體及種族間差異，漢族高血壓人群中CYP3A5*3/*3 突變純合子、CYP3A5*1/*3 突變雜合子和CYP3A5*1/*1 野生純合子發(fā)生頻率分別為57.3%、34.3%和8.4%[11]。Li等[12]研究顯示，CYP3A5 基因多態(tài)性與高血壓發(fā)生相關(guān)，CYP3A5*1 可降低高血壓發(fā)生的風(fēng)險。

氨氯地平作為常用的鈣通道阻斷劑（calcium channel blocker，CCB），其代謝和消除與CYP3A5 基因相關(guān)。Liang 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3/*3 突變純合子攜帶者的mRNA 表達水平顯著低于CYP3A5*1 等位基因攜帶者，導(dǎo)致翻譯出來的酶活性降低，可影響氨氯地平的血藥濃度。Galaviz-Hernandez 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3/*3 基因型的高血壓患者服用氨氯地平后降壓效果明顯好于攜帶CYP3A5*1 等位基因的患者。王玉紅等[11]對1182 例高血壓患者CYP3A5 基因檢測結(jié)果進行分組，根據(jù)基因型分為CYP3A5*1/*1 組、CYP3A5*1/*3 組和CYP3A5*3/*3 組，所有患者口服氨氯地平4 周，結(jié)果顯示CYP3A5*3/*3 組療效最好，CYP3A5*1/*3 組療效次之，CYP3A5*1/*1 組療效較差。說明CYP3A5*3 基因多態(tài)性可作為高血壓患者選用氨氯地平藥物的參考指標(biāo)。

2 受體基因多態(tài)性

2.1 β1 腎上腺素能受體基因多態(tài)性

β1 腎上腺素能受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體超家族，由ADRB1 基因編碼，該基因位于人類染色體臂10q24-26，長度為2.4 kb，共編碼477 個氨基酸殘基。β1 腎上腺素受體抗體（β1 adrenergic receptor antibody，β1-AR）的基因多態(tài)性中最重要的是ADRB1（1165G＞C）突變，即1165G→C 單堿基突變可導(dǎo)致Gly389Arg 多態(tài)性。喻晶等[15]發(fā)現(xiàn)漢族高血壓人群中ADRB1（1165G＞C）突變頻率較高為74.14%。

β1 受體阻滯劑通過作用于β1-AR 上，并通過G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷-蛋白酶A 通路對平滑肌產(chǎn)生抑制效應(yīng)使得血管擴張和血壓下降。β1-AR 基因多態(tài)性可能引起β1-AR 表達數(shù)量及性質(zhì)的改變，可直接影響血壓的高低[16]。Kitsios 等[17]發(fā)現(xiàn)中國高血壓人群中Gly389 等位基因頻率明顯高于健康人群，提示Gly389 等位基因可增加患高血壓的發(fā)生風(fēng)險，且在東亞人群中差異更明顯。而王晶等[18]比較中國高寒地區(qū)高血壓患者與非高寒地區(qū)高血壓患者及高寒地區(qū)健康人群與非高寒地區(qū)健康人群的ADRB1基因型，發(fā)現(xiàn)Gly389 等位基因僅與高寒地區(qū)高血壓發(fā)病相關(guān)。

ADRB1（G1165C）基因多態(tài)性與高血壓治療相關(guān)，Wu 等[19]研究顯示，無論美托洛爾的用藥療程長短，GG 和GC 基因型原發(fā)性高血壓患者的降壓療效弱于CC 基因型，這一結(jié)論同樣適用于健康人群。Chen 等[20]探究基因型對美托洛爾影響，發(fā)現(xiàn)不同基因型對美托洛爾療效有顯著性差異，美托洛爾在CC 基因型的高血壓人群中有著更好的療效，而GG 和GC 兩種基因型對美托洛爾療效的影響無明顯差異。

2.2 血管緊張素Ⅱ1 型受體（Angiotensin Ⅱreceptor 1，AGTR1）基因多態(tài)性

血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要體液因子，其90%以上的效應(yīng)通過AGTR1 基因介導(dǎo)。AGTR1 基因位于3q21-25，長度為55 kb，編碼359 個氨基酸殘基。該基因研究最多的是AGTR1（1166A＞C）多態(tài)性，位于3’末端非翻譯區(qū)第1166 位核苷酸的堿基發(fā)生突變即1166 位A 突變成C，中國人群中AGTR1（1166A＞C）突變頻率較低為4.55%[15]。

Liu 等[21]通過meta 分析評估高血壓風(fēng)險與AGTR1基因多態(tài)性的相關(guān)性，結(jié)果顯示AGTR1 基因多態(tài)性A1166C 與亞洲和高加索人群的高血壓風(fēng)險相關(guān)，在非洲人群中未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)。董輝等[22]對淮海地區(qū)漢族1～2 級高血壓患者和健康對照者的研究顯示，未發(fā)現(xiàn)AGTR1（1166A＞C）與原發(fā)性高血壓具有相關(guān)性?？赡苁鞘芊N族、地區(qū)差異的影響，導(dǎo)致結(jié)論不一致。

AGTR1（1166A＞C）基因多態(tài)性與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）類降壓藥療效的相關(guān)性研究結(jié)果顯示[22]，與AA 基因型組比較，AC+CC 基因型組具有更好的降壓療效。提示C等位基因可能增加ARB 類降壓藥（厄貝沙坦）的降壓效果[22]。Sun 等[23]發(fā)現(xiàn)AGTR1（1166A＞C）基因多態(tài)性與坎地沙坦存在相關(guān)性，AC 基因型患者接受坎地沙坦治療后收縮壓降低幅度明顯高于AA 基因型患者。提示AC 基因型可能增加坎地沙坦的降壓效果。

3 其他藥物作用靶點基因多態(tài)性

3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，由ACE 基因編碼。該基因定位于17q23，序列長21 kb，其中第16 號內(nèi)含子中存的287 bp 的Alu 插入片段（I）和缺失片段（D）的多態(tài)性與高血壓藥物治療相關(guān)，漢族高血壓患者中的ACE（I/D）突變頻率為33.33%[15]。

ACE 基因作為原發(fā)性高血壓的候選基因已被廣泛研究，劉龍梅等[24]研究發(fā)現(xiàn)ACE 基因D 等位基因與原發(fā)性高血壓發(fā)生相關(guān)，尤其與男性原發(fā)性高血壓相關(guān)，并與血壓的分級相關(guān)。Abouelfath 等[25]研究顯示ACE（D/D）基因型與原發(fā)性高血壓有關(guān)，攜帶D 等位基因可使高血壓的發(fā)病危險性增加。

ACE 基因I/D 多態(tài)性與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）降壓療效的相關(guān)性報道較多，ACE 基因I/D 多態(tài)性影響人體血漿ACE 濃度（DD＞ID＞II），從而影響ACEI 的降壓效果。Sun 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與擁有I 等位基因的高血壓患者比較，ACEI 類藥物對攜帶D 等位基因的高血壓患者降壓效果更為顯著。李露等[27]研究發(fā)現(xiàn)，ACEI對ACE（D/D）基因型高血壓患者的降壓效果比其他基因型更顯著。除此之外，黃紅等[28]研究發(fā)現(xiàn)，ARB 降壓療效在不同ACE 基因型中具有差異性，厄貝沙坦在不同基因型中降壓療效為DD＞ID＞II。提示ACEI/D基因多態(tài)性可能是影響原發(fā)性高血壓患者對厄貝沙坦降壓反應(yīng)的重要指標(biāo)，這可能與參與調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ活性生成有關(guān)。

3.2 利尿劑相關(guān)基因多態(tài)性

利鈉肽家族是一組由心肌細胞分泌的激素，其中A 型利鈉肽（A-type natriuretic peptide，ANP）主要生理功能是調(diào)節(jié)血管張力和血壓。人ANP 編碼基因NPPA 位于1p36.21，長度約2 kb，包含3 個外顯子和2 個內(nèi)含子。NPPA（2238T＞C）在中國人群中突變頻率較低為1.17%[29]，NPPA 基因多態(tài)性會影響利尿劑的療效。

Lynch 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，C 等位基因攜帶者接受利尿劑治療時，心血管疾病預(yù)后更好；而TT 野生純合子個體接受鈣通道阻滯劑治療時，心血管疾病預(yù)后更好。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，NPPA（2238T＞C）突變的高血壓患者對CCB 更敏感，對利尿劑相對不敏感[15]。

綜上所述，CYP2C9*3 通過影響代謝酶的活性而影響ARB 類藥物在體內(nèi)的血藥濃度；CYP2D6*10 可導(dǎo)致酶活性降低，影響β-受體阻滯劑代謝；CYP3A5*3突變使酶活性顯著下降，進而影響CCB 類藥物療效；ADRB1（1165G＞C）通過影響受體敏感性，影響β-受體阻滯劑療效；AGTR1（1166A＞C）使受體敏感性下降，影響ARB 類藥物療效；ACE（I/D）改變作用靶點敏感性，影響ACEI 降壓療效；NPPA（2238T＞C）基因多態(tài)性與利尿劑降壓療效差異研究較少且結(jié)論存在爭議，仍有待進行前瞻性大規(guī)模的臨床試驗給出最終科學(xué)結(jié)論。鑒于上述結(jié)論，受地區(qū)、種族差異影響，關(guān)于基因多態(tài)性與高血壓藥物治療的相關(guān)性結(jié)論尚不一致，需加大高血壓患者樣本用藥療效與全部7 種相關(guān)基因多態(tài)性的檢測，以研究其相關(guān)性，從而指導(dǎo)臨床個體化精準(zhǔn)治療。