針灸治療阿爾茨海默病臨床研究進(jìn)展

武文鵬，王若愚，宋晶，王春霞*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要以進(jìn)行性認(rèn)知功能損害為主要特征［1］。病情進(jìn)展可出現(xiàn)學(xué)習(xí)及記憶功能進(jìn)行性損害，甚至語言障礙、負(fù)面情緒等癥狀［2］。AD女性發(fā)病率高于男性［3］，且多見于70 歲以上的老年患者［4］，發(fā)病率隨年齡的增長而升高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，AD作為一種常見的退行性腦疾病，致死率僅次于心臟病、中風(fēng)病及癌癥，且AD 的致死率較其他三種疾病相比增幅更快［5］。研究顯示，我國65歲及以上人群中AD發(fā)病率為3.21%［6］，為老年人群癡呆的首要病因。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AD 多應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊及卡巴拉汀等藥物進(jìn)行對(duì)癥治療［7］，單純藥物治療雖能在一定程度改善認(rèn)知功能、延緩病情，但AD病程較長，長期應(yīng)用存在較多不良反應(yīng)。近年來，針灸療法廣泛應(yīng)用于AD 的臨床治療，具有操作簡便、無副作用、不良反應(yīng)較少、治療費(fèi)用相對(duì)較低且患者接受程度較高等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)將針灸治療AD 的相關(guān)研究進(jìn)行歸納與總結(jié)，綜述如下。

1 阿爾茨海默病的病因病機(jī)

目前，AD 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其主要與β淀粉樣蛋白（β annyloid protein，Aβ）沉積、Tau蛋白的異常過度磷酸化、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)突出病變、神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及遺傳因素相關(guān)。其中Aβ 級(jí)聯(lián)學(xué)說是當(dāng)前較公認(rèn)的AD 發(fā)病機(jī)制假說［8］，且有研究表明Aβ 是AD 至關(guān)重要的致病因素［9］。有學(xué)者［10］認(rèn)為Aβ 沉積聚集形成老年斑，促發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，損傷神經(jīng)元，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和癡呆，進(jìn)而導(dǎo)致AD。王建枝等［11］研究發(fā)現(xiàn)Tau 蛋白過度磷酸化使神經(jīng)元纖維纏結(jié)，導(dǎo)致微管穩(wěn)定性及其結(jié)構(gòu)被破壞，損傷軸突運(yùn)輸功能，最終引起退行性腦神經(jīng)病變。此外，CIRA D等［12］認(rèn)為炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是AD 重要的發(fā)病機(jī)制之一。SESHADRI S 等［13］研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥是AD發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，故調(diào)節(jié)同型半胱氨酸對(duì)預(yù)防AD有顯著意義。

2 針灸治療阿爾茨海默病的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀

針灸治療AD 的實(shí)驗(yàn)研究是探究該療法作用機(jī)制以及指導(dǎo)臨床、明確療效的重要方法。湯雙紅等［14］通過研究發(fā)現(xiàn)針灸能夠顯著提高AD 模型大鼠血清中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）、脂蛋白酯酶（LPL）、α2 巨球蛋白（α2M）及載脂蛋白E（ApoE）含量，降低了血清中Aβ1－42含量及海馬Aβ1－42的陽性表達(dá)，有效上調(diào)血清中Aβ 內(nèi)化酶的含量，促進(jìn)Aβ 的清除，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

余超超［15］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)電針可能通過阻斷DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的效應(yīng)，升高D－半乳糖誘導(dǎo)的AD 樣病理模型鼠海馬CA1 區(qū)的樹突棘密度，從而改善其抑郁情緒和空間學(xué)習(xí)記憶能力。說明電針可能通過減輕AD 模型鼠的突觸結(jié)構(gòu)可塑性損傷，改善其認(rèn)知能力。

姜美馳等［16］觀察艾灸對(duì)AD 大鼠及海馬Aβ1－42、白細(xì)胞介素－1（interleukin－1，IL－1）和白細(xì)胞介素－2（interleukin－2，IL－2）表達(dá)，探討艾灸治療AD 的作用及其機(jī)制。結(jié)果艾灸能顯著減少海馬中Aβ1－42沉積的情況，降低IL－1蛋白水平，提高IL－2蛋白水平，并且顯著改善模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

蔣凌飛等［17］報(bào)道頭穴透刺能夠減少AD 模型大鼠海馬NR2A 的表達(dá)，提高NR2B 的表達(dá)，從而改善AD模型大鼠的記憶能力。

另外，中藥治療AD 也有深入研究。郝彥偉等［18］從脾胃論治神經(jīng)退行性疾病的角度，采用遠(yuǎn)志散灌服AD 大鼠模型，結(jié)果顯示遠(yuǎn)志散各劑量組大鼠海馬CA1區(qū)、胃黏膜組織Ghrelin 蛋白表達(dá)顯著增加，由此可證明遠(yuǎn)志散可能通過其上調(diào)海馬CA1 區(qū)及胃黏膜組織Ghrelin 含量能夠有效改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

此外，相關(guān)研究已證實(shí)音樂電針、眼針、嗅三針等特殊針刺療法，通過作用不同途徑，均能夠延緩癡呆動(dòng)物模型鼠的神經(jīng)損傷，改善AD 癥狀［19-21］。上述基礎(chǔ)研究表明，不同的針灸療法、各療法選用的不同穴位，可能通過減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)生長等方式來改善模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)與記憶能力。

3 阿爾茨海默病的臨床研究現(xiàn)狀

3.1 針灸療法

近年來，針灸作為中醫(yī)藥治療的重要組成部分，在阿爾茨海默病的臨床治療逐漸受到重視，針灸治療AD具有操作簡便、效果顯著等優(yōu)點(diǎn)，其可通過多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮臨床療效［22］。此外，電針及艾灸等針灸療法亦被廣泛應(yīng)用。

3.1.1 針刺療法

李全等［23］將60例AD 患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各30 例。兩組患者均口服鹽酸多奈哌齊及常規(guī)治療。治療給予“孔雀開屏”組穴配合中脘穴針刺治療，對(duì)照組予常規(guī)針刺治療。治療組取穴風(fēng)池、天柱、完骨、翳風(fēng)（以上均雙側(cè)取穴）及風(fēng)府、中脘。風(fēng)池穴施以鄭氏“過眼熱”針法，以針感傳至眼區(qū)為度。風(fēng)府、天柱、完骨及翳風(fēng)穴得氣后施以提插、震顫等行氣手法，中脘穴施以“老驢拉磨”手法進(jìn)行治療。對(duì)照組予以普通針刺治療，平刺百會(huì)、四神聰、印堂與神庭，太溪與懸鐘直刺，均施以平補(bǔ)平瀉手法。治療組總有效率為82.1%，對(duì)照組總有效率為72.4%。且治療后MMSE、ADAS－Cog、ADL評(píng)分等均有明顯改善。

3.1.2 頭針療法

張淼等［24］將60例AD 患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組采用AD 常規(guī)藥物及針刺治療，研究組在其基礎(chǔ)上施加針刺額葉情感區(qū)治療。結(jié)果研究組總有效率為86.2%，高于對(duì)照組總有效率75%。欒凱迪等［25］針刺于氏頭針的頂區(qū)、頂前區(qū)、額區(qū)，發(fā)現(xiàn)上述頭部分區(qū)叢刺能夠通過增加Ach、ChAT 的含量、減少Ache的含量、調(diào)節(jié)AD患者的膽堿能系統(tǒng)，并能有效降低Tau 蛋白和Hey 水平，從而有效提高AD 患者的認(rèn)知功能并改善癥狀。

3.1.3 電針療法

夏昆鵬等［26］將60 例AD 患者隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組，對(duì)照組采用鹽酸多奈哌齊片治療。治療組于其基礎(chǔ)上針刺督脈百會(huì)、風(fēng)府穴，針刺得氣后，采用電針以疏密波連接百會(huì)及風(fēng)府。觀察兩組治療前后MMSE、ADL 評(píng)分。經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組MMSE評(píng)分及ADL 評(píng)分均有明顯改善，且治療組各量表評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組。

3.1.4 特殊針法及灸法

樊恩召等［27］研究發(fā)現(xiàn)，“嗅三針”可以改善AD 患者的認(rèn)知功能障礙，其可能通過嗅覺途徑得以實(shí)現(xiàn)，并能顯著改善學(xué)習(xí)、記憶功能。朱才豐［28］通過研究發(fā)現(xiàn)艾灸督脈穴位對(duì)改善認(rèn)知功能有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。周友龍等［29］觀察穴位埋線法對(duì)AD 患者認(rèn)知功能的影響，取神門、豐隆、太溪和足三里穴等腧穴埋線，空白對(duì)照組用相同操作方法刺激穴位，但埋線針不穿入羊腸線。結(jié)果顯示穴位埋線組MMSE、ADAS－Cog 評(píng)分均明顯優(yōu)于穴位刺激組。且通過MRI 圖像發(fā)現(xiàn)穴位埋線能激活額葉、顳葉等與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)，改善AD 患者的認(rèn)知功能。楊定榮等［30］以HDS、FAQ 量表評(píng)估為觀察指標(biāo)，評(píng)價(jià)針刺結(jié)合穴位注射治療AD 的治療效果，該療法主穴選取百會(huì)、強(qiáng)間、腦戶、水溝等腧穴，配穴選取大椎、風(fēng)池、足三里。針刺結(jié)束后，采用吡拉西坦穴位注射。治療30 d 后，患者的社會(huì)生活能力評(píng)分以及臨床癥狀評(píng)分均較治療前得到提高。穴位埋線及注射，不僅可以發(fā)揮常規(guī)針刺的作用，還可通過埋線或藥物刺激經(jīng)穴，調(diào)節(jié)腦功能，為臨床治療AD提供新思路。

3.2 綜合療法

劉相玲等［31］將46 例AD 患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和參照組，試驗(yàn)組給予龜鹿二仙湯（烊化龜甲膠、烊化鹿角膠、枸杞子、五味子、當(dāng)歸、茯苓）聯(lián)合針刺（大椎、人中、天柱及百會(huì)）治療，參照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者治療總有效率91.3%，參照組總有效率73.91%。且試驗(yàn)組MMSE評(píng)分高于常規(guī)組。任超［32］將74例AD患者隨機(jī)分為針灸組與配合組，每組各37例，針灸組采用單純針灸治療，以平補(bǔ)平瀉手法針刺百會(huì)、內(nèi)關(guān)、三陰交、懸鐘、太溪及豐隆等穴，配合組于其基礎(chǔ)上結(jié)合自擬中藥方劑（枳實(shí)、補(bǔ)骨脂、茯苓、法半夏、丹參、何首烏和雞血藤）治療。結(jié)果顯示配合組臨床療效總有效率為97.3%，優(yōu)于針灸組的78.4%。王以申等［33］通過對(duì)472例AD患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示針刺配合藥物組在改善患者M(jìn)MSE、ADAS－Cog、ADL 評(píng)分方面顯著優(yōu)于單一藥物組。針灸結(jié)合中藥、艾灸等綜合療法可使作用疊加，較單純藥物治療而言，療效更佳，值得臨床深入研究及推廣。

4 討論

本病隸屬于“喜忘”“癡呆”“呆病”范疇，最早描述見于《素問·調(diào)經(jīng)論》，“血并于下，氣并于上，亂而喜忘?！泵鞔t(yī)家龔?fù)①t《萬病回春》中提出健忘的記載。明代張景岳《景岳全書·雜證謨》［34］將“癡呆”作為獨(dú)立疾病且論述：“癡呆證，凡平素?zé)o痰，或以郁結(jié)，或以不遂，或以思虛，或以驚恐而漸至癡呆。”傳統(tǒng)醫(yī)家認(rèn)為其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜［35］。一方面虛則表現(xiàn)為心、脾、腎三臟俱虛，心失所養(yǎng)，氣血虧虛，不能上潤于腦，脾為后天之本，思慮過度則脾失運(yùn)化，痰濁內(nèi)阻，上蒙清竅；腎藏精，精化氣，腎精虧虛則難以主骨生髓，髓?？仗摚X失所養(yǎng)，故導(dǎo)致癡呆。另一方面則由于瘀血阻竅，腦髓失養(yǎng)，氣滯瘀血，腦絡(luò)受阻，腦髓失養(yǎng)，以致癡呆。

AD 由于起病較隱匿，初期幾乎無特異性癥狀，可出現(xiàn)記憶、學(xué)習(xí)及認(rèn)知能力障礙。此外，若合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病則預(yù)后不良。故筆者認(rèn)為臨床上早期干預(yù)、早期治療意義重大。盡早干預(yù)能夠延緩病情進(jìn)程，提高其生活質(zhì)量，降低其他疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)筆者臨床研究及總結(jié)，發(fā)現(xiàn)百會(huì)、四神聰、風(fēng)池、神門、內(nèi)關(guān)、腎俞、關(guān)元、陰陵泉、足三里、三陰交及太溪等腧穴以及于氏頭針分區(qū)之額葉情感區(qū)、顳葉在臨床上治療情志疾病、改善認(rèn)知功能等方面應(yīng)用頗多，治法則予以補(bǔ)虛瀉實(shí)，改善認(rèn)知。針灸治療AD 的手段較為多樣，如頭針、電針、穴位注射、特種針法以及針刺聯(lián)合其他療法的綜合療法，以上方法在改善患者認(rèn)知、提高社會(huì)活動(dòng)能力等方面均收效顯著，值得推廣。

盡管目前針灸治療AD 的臨床治療方面取得顯著成效，但在其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研的相關(guān)研究中，仍有很多欠缺亟待完善。如當(dāng)前臨床中缺乏統(tǒng)一的針灸辨證分型標(biāo)準(zhǔn)以及系統(tǒng)性治療方案，可以借助數(shù)據(jù)挖掘、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)歸納等方法進(jìn)行大量的文獻(xiàn)研究進(jìn)一步整理，以期得出規(guī)律。另外多數(shù)AD 患者對(duì)本病重視程度較低，對(duì)本病危害程度了解較少，應(yīng)廣泛開展相關(guān)疾病科普。此外，關(guān)于針灸治療AD 的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，以后應(yīng)借助神經(jīng)病學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)等學(xué)科知識(shí)，從細(xì)胞通路、神經(jīng)遞質(zhì)等微觀層面深層次研究針灸治療AD 的作用機(jī)制，并借助針灸治療的多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)性指導(dǎo)臨床，使臨床療效達(dá)到最優(yōu)。