癡呆患者精神行為癥狀治療的研究進(jìn)展

董 萌 羅海彥

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400010

癡呆患者的精神行為癥狀（behavioral and psycho logical symptoms of dementia，BPSD）是指癡呆患者存在知覺、思維內(nèi)容、情緒及行為紊亂的表現(xiàn)及癥狀[1]，包括妄想、幻覺、激越、抑郁、淡漠、焦慮、脫抑制等癥狀。BPSD 不僅影響癡呆患者生活質(zhì)量[2]，增加相應(yīng)的照顧費(fèi)用和住院次數(shù)，而且會(huì)增加癡呆患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

目前對(duì)于BPSD 尚不存在公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[3]，針對(duì)其治療主要有非藥物干預(yù)和藥物治療兩個(gè)方面。非藥物干預(yù)常被推薦為一線選擇，但非藥物干預(yù)措施尚無規(guī)范的臨床診療指南及詳細(xì)的護(hù)理方案；藥物治療中除了乙酰膽堿酯酶抑制（cholinesterase inhibitors，AChEIs）和美金剛普遍用于癡呆患者，其他藥物在治療癡呆患者的精神行為的療效方面仍有待進(jìn)一步研究。本文將從非藥物干預(yù)及藥物治療兩個(gè)方面進(jìn)行綜述，現(xiàn)闡述如下。

1 非藥物干預(yù)治療

非藥物干預(yù)的治療方案多樣，涉及癡呆患者的治療、看護(hù)人員的培訓(xùn)和患者所處環(huán)境的調(diào)整及管理。Kales 等[4]對(duì)BPSD 的治療提出了4 步走的管理模型，該模型建議先評(píng)估患者的具體癥狀，其次發(fā)掘患者BPSD 的潛在誘因，然后對(duì)患者制定個(gè)體化治療方案，最后評(píng)估患者的治療反應(yīng)，并不斷調(diào)整和完善治療方案。該模型將非藥物干預(yù)的多個(gè)方面結(jié)合起來，整個(gè)管理流程規(guī)范有序，但該模型并未針對(duì)具體癥狀給出詳細(xì)的非藥物性干預(yù)建議，在臨床中可結(jié)合下文中的各類具體干預(yù)措施進(jìn)行應(yīng)用。

1.1 以癡呆患者為中心的治療方案

以患者為中心的治療，主要是通過對(duì)患者記憶力、定向力、執(zhí)行能力進(jìn)行訓(xùn)練或刺激，從而達(dá)到提升癡呆患者相應(yīng)能力的目的，這類治療方案中應(yīng)用較為廣泛的有認(rèn)知訓(xùn)練、緬懷療法、音樂治療及芳香治療等。

認(rèn)知訓(xùn)練及認(rèn)知刺激在改善認(rèn)知上的作用是肯定的，但是這些措施在癡呆患者的BPSD 及日常行為能力方面幾乎沒有改善作用[5-6]。因此，認(rèn)知訓(xùn)練不適合單獨(dú)用于改善BPSD，可考慮聯(lián)合其他非藥物干預(yù)聯(lián)合使用。一項(xiàng)Meta 分析提示，音樂治療在改善癡呆患者的行為異常和焦慮癥狀有明確的效果，且當(dāng)治療周期超過3 個(gè)月時(shí)，焦慮癥狀的改善效果更為明顯[7]。芳香療法[8]和藝術(shù)治療[9]雖然在指南中也常被提及，但這些措施缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證明其對(duì)BPSD治療存在明確的效果。

針對(duì)大部分非藥物干預(yù)療效不理想的情況，近些年來出現(xiàn)了一些新型非藥物干預(yù)治療，這些治療方法通過滿足患者所缺乏的情感及心理需求，或者通過予以多項(xiàng)感官聯(lián)合刺激來改善BPSD。Olsen 等[10]的研究證明，動(dòng)物陪護(hù)治療對(duì)于癡呆患者的抑郁癥狀有明顯改善作用；不僅如此，該研究通過晚期癡呆癥生活質(zhì)量量表的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物陪護(hù)治療對(duì)于重度癡呆患者的日常生活質(zhì)量有改善，而對(duì)于輕中度癡呆患者則無明顯改善作用。然而動(dòng)物陪護(hù)治療的措施中，不僅工作人員，參與的動(dòng)物也需要經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練，這使該措施不易實(shí)施。此后，Cantarella 等[11]的研究證明，玩偶治療通過滿足患者的依戀需要及予以足夠的感官刺激，在治療1 個(gè)月時(shí)，可明顯改善重度癡呆患者的BPSD。Balzotti 等[12]的研究也證明，在治療周期為12 周時(shí)，BPSD 可有明顯改善。而對(duì)于不能配合上述治療的患者，可考慮予以多感官刺激治療。多感官治療通過聲光氣味等多種刺激促進(jìn)患者探索環(huán)境，改善情緒[13]。該研究證明，多感官刺激不僅和音樂療法在短時(shí)間內(nèi)對(duì)BPSD 具有同等的改善作用，而且能提高患者對(duì)關(guān)注事物的追蹤能力[13]。多感官刺激治療的弊端在于其對(duì)設(shè)備較為昂貴，對(duì)工作人員的專業(yè)性要求較高。

1.2 以培養(yǎng)看護(hù)人員為主的干預(yù)措施

看護(hù)人員對(duì)于BPSD 的早期診斷、長(zhǎng)程管理及治療中具有重要地位。培訓(xùn)護(hù)理人員的試驗(yàn)[14]證明，通過對(duì)看護(hù)者進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)，判斷患者需要干預(yù)的具體BPSD 癥狀，癡呆患者的BPSD 癥狀及看護(hù)人員的壓力等結(jié)局指標(biāo)明顯改善。然而另一項(xiàng)對(duì)癡呆患者護(hù)理的研究[15]證明，通過對(duì)看護(hù)者的專業(yè)培訓(xùn)可提高癡呆患者的日常生活能力，但對(duì)于激越行為的改善不明顯。目標(biāo)癥狀的不同可能導(dǎo)致上述研究得出了不同的結(jié)論，后者僅針對(duì)激越癥狀而言，未評(píng)估其他類型BPSD；前者的評(píng)價(jià)則是針對(duì)患者自身最突出的癥狀，沒有選擇性地分析某一具體類型。

1.3 以改善患者環(huán)境為主的治療方案

環(huán)境的過度刺激或癡呆患者缺乏環(huán)境的刺激互動(dòng)，都可能增加BPSD 的發(fā)生率或加重BPSD。對(duì)此，有研究[16]表明改善療養(yǎng)院癡呆患者的居住環(huán)境，增加室內(nèi)活動(dòng)場(chǎng)地，增加與自然光的空間連接，改善室內(nèi)通氣及供暖設(shè)施等方式有助于減少過度感官刺激，從而減輕重度癡呆患者的焦慮癥狀。然而需要注意的是改變居住環(huán)境后癡呆患者的游蕩行為可能增加，這也許和可活動(dòng)場(chǎng)地增加相關(guān)。另一項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn)，增加癡呆患者與環(huán)境的接觸，癡呆患者在室內(nèi)花園治療6個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組神經(jīng)精神量表（neuropsychiatric inventory，NPI）組間差異可達(dá)31.8 分，實(shí)驗(yàn)組治療前后NPI 表量表減分值為28.9 分，研究者推測(cè)這可能與患者經(jīng)過室內(nèi)花園治療后精神壓力下降，糖皮質(zhì)激素分泌減少相關(guān)。

2 藥物治療

藥物治療的策略也在逐步改變，抗癡呆藥物被推薦為基礎(chǔ)的藥物治療[18]，抗精神病藥可短期小劑量使用，其他藥物在BPSD 治療上取得的新研究成果仍需進(jìn)一步探索。

2.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑

早期Meta 分析[19]提示，多奈哌齊實(shí)驗(yàn)組治療前后NPI 改善值為1.72 分，從而認(rèn)為多奈哌齊對(duì)阿爾茨海默病癡呆（Alzheimer′s disease dementia，AD）患者的BPSD 有輕度的改善作用。但后續(xù)一項(xiàng)RCT[20]提示，多奈哌齊用于實(shí)驗(yàn)組帕金森病癡呆（Parkinson′s disease dementia，PDD）患者，實(shí)驗(yàn)組患者在NPI 量表得分的改善程度上，與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異提示，多奈哌齊對(duì)于不同類型癡呆患者的BPSD 治療未取得一致的效果。鑒于單獨(dú)使用多奈哌齊對(duì)BPSD 的療效有限，有研究[21]證明，多奈哌齊聯(lián)合堿性磷酸膽堿，輕中度AD 患者的焦慮、抑郁、淡漠等癥狀，有更明顯的改善作用，值得注意的是，在治療周期超過12 個(gè)月時(shí)，患者并不能得到更大的獲益。

美金剛作為一種NAMD 受體拮抗劑，其在治療BPSD 在研究和循證醫(yī)學(xué)方面，得到了更為肯定的支持證據(jù)，這些研究[22-23]認(rèn)為，美金剛對(duì)癡呆患者的睡眠障礙、激越的治療存在明確的效果。甚至有研究[24]證明，美金剛較多奈哌齊在治療24 周后對(duì)輕中度AD患者的激越癥狀改善更明顯，分析認(rèn)為這可能與美金剛可減輕tau 蛋白過度磷酸化相關(guān)。右美沙芬是一種低親和力非競(jìng)爭(zhēng)性NAMD 受體拮抗劑，2015年的一項(xiàng)研究[25]證明，右美沙芬奎尼丁在治療10 周后，中重度AD 患者的BPSD 可得到明顯改善，尤其是激越癥狀。

2.2 抗精神病藥物

鑒于抗精神病藥物長(zhǎng)期使用并不能帶來更大的獲益，且伴有潛在的不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)，不建議長(zhǎng)期使用抗精神病藥物[26]。相關(guān)指南[27]建議，抗精神病藥物僅在患者的精神癥狀威脅到生命健康時(shí)使用，從最小劑量開始逐漸滴定至有效劑量，治療后4 個(gè)月內(nèi)應(yīng)逐漸減停，若治療無效，則應(yīng)在治療的第4 周后考慮停藥。

目前非典型抗精神病藥的應(yīng)用較為廣泛，一項(xiàng)RCT[28]認(rèn)為，各種非典型抗精神病藥物的療效之間不存在差異；而一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta[29]分析了阿立哌唑、利培酮、奧氮平、喹硫平治療BPSD 的安全性及效果，該研究認(rèn)為各抗精神病藥物之間無明顯差異，其中阿立哌唑在NPI 量表、簡(jiǎn)明精神病測(cè)定量表、Cohen-Mansfield 激動(dòng)清單改善值上均優(yōu)于安慰劑組，因此認(rèn)為阿立哌唑可能具有更佳的療效，且相對(duì)安全。

匹莫范色林是一種5-HT2A 受體拮抗劑，無明顯的多巴胺受體阻斷作用，作為新型抗精神病藥，其已被FDA 批準(zhǔn)用于治療帕金森病相關(guān)的精神癥狀，一項(xiàng)回顧性研究[30]結(jié)果證明，匹莫范色林較喹硫平對(duì)PDD 的BPSD 治療更加有效且更加安全。而匹莫范色林能否被用于治療其他類型BPSD 有待進(jìn)一步的研究證明。

就目前的研究結(jié)果而言，抗精神病藥物應(yīng)在全面評(píng)估患者病情后使用并定期隨訪，以便及時(shí)調(diào)整藥物使用。

2.3 抗抑郁藥物

抗抑郁藥常被應(yīng)用于治療癡呆患者的抑郁癥狀，但近期一項(xiàng)系統(tǒng)分析[31]提示，雖然有中等質(zhì)量的證據(jù)支持抗抑郁藥的緩解率高于安慰劑，但目前沒有足夠的證據(jù)支持抗抑郁藥比安慰劑有更好的療效，特別是治療周期超過12 周時(shí)?？挂钟羲幰脖挥糜谥委煱V呆患者的激越和其他精神癥狀，Seitz 等[32]的系統(tǒng)分析提示，西酞普蘭和舍曲林較安慰劑治療激越的療效更好，但與抗精神病藥相比，療效和不良反應(yīng)無差異。其后又有其他研究對(duì)該問題進(jìn)行了探索，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[33]提示，在精神心理治療的基礎(chǔ)上，西酞普蘭較安慰劑在治療癡呆患者的激越上有明顯效果。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[34]則認(rèn)為，西酞普蘭在治療癡呆患者的激越上和非典型抗精神病藥具有相同的治療效果，且具有更少的不良反應(yīng)，從該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來看，抗抑郁藥有望取代抗精神病藥物，然而該結(jié)論能否進(jìn)一步推廣尚不得而知。

2.4 其他藥物

有臨床研究[35]認(rèn)為，為期6 周的丙戊酸對(duì)癡呆患者的激越癥狀治療無效，且可能帶來更大的不良反應(yīng)，其中鎮(zhèn)靜、尿路感染及胃腸道癥狀在丙戊酸組中的發(fā)生率更高。淡漠也是癡呆患者常見的精神異常癥狀之一，另一項(xiàng)分析[36]有較高的證據(jù)支持利他林作為一種中樞性興奮劑，對(duì)癡呆患者的淡漠評(píng)價(jià)量表分值有明顯改善，該分析認(rèn)為利他林在癡呆患者的淡漠癥狀上有明確的改善作用，且安全性較高。

3 小結(jié)

既往和近期的研究[37-38]均證明，非藥物性干預(yù)的實(shí)施可以減少甚至取代抗精神病藥物的使用，重視對(duì)看護(hù)人員的培養(yǎng)和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作以及采取有效的管理策略模式都有助于非藥物性干預(yù)的實(shí)際實(shí)施效果。因此，非藥物性干預(yù)在BPSD 的治療上更應(yīng)該得到重視； 因此有理由相信，在BPSD 的治療中參照DICE 這類管理框架，在非藥物性干預(yù)的基礎(chǔ)上對(duì)不同類型癡呆患者的不同BPSD 采取相應(yīng)適宜的藥物治療，BPSD 可以得到更好的控制。