他克莫司致癲癇1例

李 姍，章 萍，廖應熙，王曉丹，田稷馨，嚴海泓（中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院/中國醫(yī)學科學院血液學研究所，實驗血液學國家重點實驗室，國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，天津 300020）

1 臨床資料

患兒，男性，4歲，主因“皮疹2年，腹部膨隆1年，血象異常4個月”于2019年11月19日首次入院，完善相關檢查，明確診斷為幼年型粒單核細胞白血病。2020年4月30日行造血干細胞移植，后予他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊預防移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）。2 d前患兒出現(xiàn)腹痛、腹瀉、排黃色稀水樣便，每天約10余次，無黏液膿血便，嘔吐3次，嘔吐物為胃內容物，現(xiàn)為進一步治療于2020年7月20日入我院。否認藥物、食物過敏史，有輸血史。無家族及遺傳病病史。入院查體：T 36.9 ℃，P 120次·min-1，R 24次·min-1，BP 109/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。無貧血貌，有皮疹伴局部脫皮脫屑，訴輕微瘙癢，無疼痛。無黃染，無出血點，淺表淋巴結無腫大。咽部無充血，扁桃體無腫大。胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。腹部平坦，無壓痛及反跳痛，肝肋下未觸及。腹部平片示部分腸管略擴張、積氣。上腹CT示肝臟增大，膽囊壁增厚，升結腸管壁增厚、管腔內氣液平面，多組小腸內液體密度影，不除外腸梗阻。診斷：幼年型粒單核細胞白血病、移植物抗宿主反應（皮膚）、腸梗阻（不全性）。

2020年7月21日予他克莫司注射液[安斯泰來制藥（中國）有限公司，規(guī)格：5 mg，批號：5A3438A]（1.25 mg，qd，ivgtt），磷酸蘆可替尼片（5 mg，qd）、甲潑尼龍片（8 mg，qd）聯(lián)合抗GVHD治療，予注射用伏立康唑（100 mg，q 12 h，ivgtt）預防真菌感染，復方磺胺甲唑片（400 mg，q 12 h）預防肺孢子菌肺炎，注射用蘭索拉唑（15 mg，qd，ivgtt）抑酸、保護腸黏膜，止瀉、補液等對癥支持治療。7月24日測得他克莫司血藥濃度39.16 ng·mL-1。7月25日臨床藥師建議他克莫司減量（0.35 mg，qd，ivgtt）并積極監(jiān)測血藥濃度。7月26日下午17時患兒突發(fā)神志不清、意識障礙、呼之不應，給予測生命體征：P 150次·min-1，R 30次·min-1，BP 106/63 mm Hg，SaO293%。查體：神志不清，精神差，淺昏迷狀態(tài)，雙眼向右凝視，雙側瞳孔不等大，右側瞳孔對光反射遲鈍，頸抵抗（+），心律齊、未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，腹部稍脹，雙下肢微腫。立即予苯巴比妥鈉注射液（0.07 g，im）鎮(zhèn)靜。當日19時患兒再發(fā)抽搐，表現(xiàn)為嘴角顫抖，雙眼凝視。急查頭顱CT未見異常，排除顱內出血及梗死病灶，診斷為癲癇。予咪達唑侖注射液（2.5 mg，st，iv）鎮(zhèn)靜等對癥支持治療。鑒于患兒此時有生命危險，臨床藥師緊急摸索條件測出患兒此時他克莫司血藥濃度高達128.8 ng·mL-1，立即通知醫(yī)生監(jiān)測結果并建議停用他克莫司注射液、注射用蘭索拉唑、注射用伏立康唑，并予甘露醇注射液（50 mL，st，ivgtt）降顱壓等對癥支持治療?；純河?1時蘇醒。7月27日患兒精神好轉，測得他克莫司血藥濃度為3.96 ng·mL-1降至安全范圍。8月10日再次使用他克莫司注射液（0.25 mg，qd，ivgtt）抗GVHD治療，其血藥濃度為9.46 ng·mL-1，未再發(fā)生昏迷抽搐。8月24日患兒病情好轉，準予出院。

2 討論

2.1 關聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應關聯(lián)性評價標準，對本患兒發(fā)生的不良反應進行關聯(lián)性評價：1）該患兒既往無類似抽搐及頭部外傷史，無癲癇家族史。該患兒造血干細胞移植后未發(fā)現(xiàn)有中樞神經系統(tǒng)異常，連續(xù)輸注他克莫司注射液6 d出現(xiàn)癲癇，與用藥有時間相關性。2）他克莫司說明書記載有中樞神經系統(tǒng)毒性的不良反應；另有文獻[1-2]報道造血干細胞移植術后患者在他克莫司血藥濃度過高時出現(xiàn)癲癇，減量后自行消失。他克莫司致不良反應的病例資料分析顯示41.8%涉及神經系統(tǒng)毒性。3）患兒發(fā)生癲癇時他克莫司血藥濃度高達128.8 ng·mL-1，遠大于安全濃度。停藥并積極解救后他克莫司濃度降至3.96 ng·mL-1，患兒好轉，用藥與不良反應具有劑量相關性。4）查閱同期使用的磷酸蘆可替尼片、甲潑尼龍片、復方磺胺甲唑片、注射用蘭索拉唑藥品說明書，均未提及癲癇的不良反應。伏立康唑引起神經系統(tǒng)不良反應的概率較低，且主要表現(xiàn)為幻視、頭暈。采用Naranjo評估量表法評分為6分。綜上，本例患兒癲癇“很可能”由他克莫司濃度明顯升高所致。

2.2 神經毒性原因分析

他克莫司為鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），目前多個國際和國內指南推薦他克莫司為腎移植、肝移植維持期的核心免疫抑制劑[3]。伴隨其在臨床的廣泛應用，其不良反應相關報道也逐漸增加。他克莫司致不良反應的時間跨度較大，多分布在移植術后1周到3個月內[2]。據(jù)最新統(tǒng)計，神經系統(tǒng)毒性的發(fā)生率約為6.6% ～ 41.8%[2,4-5]，最嚴重的神經系統(tǒng)毒性反應包括可逆性后部腦病綜合征、譫妄、癲癇和昏迷。他克莫司產生神經毒性的原因可能與星形膠質細胞功能的改變、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的破壞和神經遞質清除有關[6]。他克莫司有較高的親脂性，可通過BBB，與BBB處星形膠質細胞的細胞膜結合并進入細胞，導致BBB和白質損傷[7]。有研究表明CNI毒性可能源于干擾線粒體功能，如減少能量產生、細胞鈣離子緩沖受損、蛋白酶和磷脂酶活化、一氧化氮合酶活化和自由基的生成，從而引發(fā)細胞凋亡[8-10]。

2.3 影響他克莫司血藥濃度的因素分析

影響他克莫司血藥濃度的因素很多，他克莫司血藥濃度/劑量比（concentration/dose，C/D）與CYP3A4、CYP3A5基因多態(tài)性顯著相關，且CYP3A5的基因多態(tài)性是造成該藥藥代動力學個體差異的主要原因。研究[11]顯示CYP3A5*1/*1、*1/*3基因型腎移植受者的各時間段他克莫司C/D值均明顯低于*3/*3型受者，*1/*1基因型對他克莫司血藥濃度影響較大，給予相同初始劑量時，很難達到目標血藥濃度，從而導致藥物濃度過低，發(fā)生急性排斥反應；而*3/*3型受者的血藥濃度則保持較高水平，代謝波動范圍較小，增加了藥物毒性的發(fā)生率。

他克莫司是P-糖蛋白的底物，主要經CYP3A4/5酶代謝。器官移植術后患者通常使用質子泵抑制劑預防胃腸道并發(fā)癥，兩藥聯(lián)用會導致他克莫司血藥濃度的波動。這可能與兩種藥物相互競爭CYP3A4代謝酶有關。當患者的CYP2C19和CYP3A5同為慢代謝型時，他克莫司與奧美拉唑或蘭索拉唑聯(lián)用，血藥濃度均會明顯升高，而與雷貝拉唑聯(lián)用時則未觀察到明顯相互作用[12]。

伏立康唑通過抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-羊毛甾醇去甲基化，進而使細胞膜上的麥角甾醇缺失，影響其正常功能，造成真菌細胞死亡。他克莫司與伏立康唑經過相同的藥物代謝酶，繼而導致他克莫司在肝內消除障礙，造成體內藥物蓄積。故上述2種藥物合用易造成伏立康唑的代謝速度發(fā)生變化、他克莫司血藥濃度過高等問題，引起不良反應。徐濤等[13]對造血干細胞移植后患者聯(lián)用伏立康唑與他克莫司進行監(jiān)測，結果顯示他克莫司穩(wěn)態(tài)谷濃度升高17.52%，伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度下降29.45%。

2.4 臨床應用建議

2.4.1 血藥濃度監(jiān)測 歐洲共識會議對他克莫司的劑量最優(yōu)化規(guī)定為移植后l ～ 3個月的藥物全血濃度范圍為10 ～ 15 ng·mL-1，第二階段（移植后3 ～ 12個月）為8 ～ 12 ng·mL-1，之后為5 ～ 10 ng·mL-1。> 20 ng·mL-1則易產生劑量依賴性的藥品不良反應[14]。研究結果顯示中國異基因移植受者個體間和個體內他克莫司濃度差異較大。移植后3 ～ 4周靜脈滴注他克莫司濃度（Cv）值≥16.52 ng·mL-1，移植后5 ～ 6周口服他克莫司谷濃度（C0）值≥5.56 ng·mL-1，他克莫司峰濃度（C2）值≥7.83 ng·mL-1為最佳治療方案[15]。本案例中，患兒發(fā)生癲癇危及生命時，臨床藥師采用酶聯(lián)免疫分析技術，根據(jù)吸光度與濃度之間的關系緊急摸索條件準確測出患兒此時他克莫司血藥濃度為128.8 ng·mL-1，及時為臨床醫(yī)生明確診斷提供依據(jù)。

2.4.2 應用他克莫司的注意事項 目前，他克莫司在預防GVHD方面廣泛應用，同時也用于其他免疫性疾病的治療。臨床應用時建議如下：1）若條件允許，可在使用他克莫司前進行基因檢測，注意基因多態(tài)性對血藥濃度的影響。2）關注影響他克莫司血藥濃度的相關因素如患者體重、肝腎功能、白蛋白、紅細胞比容、合并用藥等[16]。特別是與之存在相互作用的藥物如唑類抗真菌藥、質子泵抑制劑、鈣通道阻滯劑、鹽酸小檗胺及五酯膠囊等，以及部分植物提取物如葡萄柚汁、大黃蒽醌類等，可引起他克莫司血藥濃度升高從而導致不良反應的發(fā)生[5,12]。3）他克莫司血藥濃度個體差異大，治療窗窄，治療劑量與中毒劑量十分接近，因而對該藥進行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測和個體化劑量調整是十分必要的。建議將他克莫司的濃度維持在5 ～ 20 ng·mL-1[15]。4）在用藥療程較長時，注意觀察是否產生肝腎毒性、神經毒性、糖代謝紊亂、心血管并發(fā)癥、膿腫和感染等。對于神經毒性尚無特異性治療，常采取減少他克莫司給藥劑量或停藥改用環(huán)孢素替代治療，同時給予積極對癥治療，必要時行CT、MRI檢查。多數(shù)患者在調整用藥方案后神經毒性癥狀均緩解。本案例提示在臨床用藥過程中，應加強對患者的藥學監(jiān)護，優(yōu)化給藥方案，以降低藥品不良反應發(fā)生的風險，確?；颊哂盟幇踩行А?/p>