降鈣素原在尿源性膿毒癥診療中的應(yīng)用進(jìn)展

袁偉博，王永剛

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 泌尿外科，吉林 長春130033)

尿源性膿毒癥是指因泌尿生殖道感染導(dǎo)致的膿毒癥，20%-30%的膿毒癥患者為尿源性膿毒癥，是泌尿外科臨床中較常見的危急重癥[1]。其中78%的尿源性膿毒癥患者是因尿路梗阻所致，病因多為尿路結(jié)石及泌尿系腫瘤[2]。膿毒癥是一種因宿主對感染發(fā)生復(fù)雜炎性反應(yīng)所導(dǎo)致的器官功能障礙，可迅速發(fā)展為膿毒性休克，病死率極高[3]，因此早期診斷膿毒癥并及時給予治療尤為重要。近年來，降鈣素原(PCT)作為新興的炎癥指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是在尿源性膿毒癥的診斷及治療中。隨著該方向研究的不斷進(jìn)展及相關(guān)知識的更新，本文就此方面予以綜述。

1 PCT概述

PCT是一種由116個氨基酸組成的內(nèi)源性多肽，分子量為13 000，是降鈣素的前體之一[4]。正常健康機(jī)體中PCT僅由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌及合成，血清PCT水平基線極低，約0.033 ng/mL，常規(guī)條件下難以檢測[4]。然而腸、肺等甲狀腺外神經(jīng)內(nèi)分泌組織細(xì)胞也被證實能夠在微生物毒素及促炎介質(zhì)(如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等)作用下合成及分泌大量PCT，也正是這種降鈣素的來源提供了真正的臨床應(yīng)用價值[5]。在全身性細(xì)菌感染時，甲狀腺外神經(jīng)內(nèi)分泌組織大量釋放PCT，PCT水平急劇升高，可增加至基線水平數(shù)萬倍[4]。細(xì)菌感染早期，血清PCT可在2-4 h被測出，6-12 h達(dá)到高峰，持續(xù)24-48 h[6]。PCT的半衰期約為24 h，且與腎功能無關(guān)[7]。如今，PCT在臨床中已廣泛應(yīng)用于多種感染性相關(guān)疾病的早期診斷、病情評估等，此外PCT在指導(dǎo)非感染性疾病的診斷和預(yù)后中也具有一定鑒別能力，如終末期腎病，充血性心力衰竭等[8]。同時PCT在臨床中的應(yīng)用也存在著一定的局限性，在嚴(yán)重的創(chuàng)傷或術(shù)后，PCT具有非感染性原因升高的可能，臨床中還需結(jié)合其他指標(biāo)及臨床癥狀進(jìn)行鑒別診斷[9]。

2 PCT在尿源性膿毒癥中的應(yīng)用

2018年歐洲泌尿外科協(xié)會指南更新了以“新膿毒癥”定義為基準(zhǔn)的尿源性膿毒癥[10]，新的膿毒癥定義尤為強(qiáng)調(diào)危及生命的器官及功能障礙，通常使用序貫器官衰竭評分(SOFA)診斷[3]。新的膿毒癥定義更為突顯了病情的危重，意味著需要更及時的早期診斷及干預(yù)治療。PCT的及時性、高靈敏度、高特異度和有效評估病情正是臨床中所期待的理想檢驗指標(biāo)，對尿源性膿毒癥獨到的應(yīng)用價值有著不可替代的一面。

2.1 早期診斷

尿源性膿毒癥診斷及治療的延誤，會增加患者的死亡率、延長住院時間及花費(fèi)等相關(guān)不良影響[11]，PCT水平及時升高是臨床中搶占先機(jī)的第一步。在膿毒癥中，PCT從感染發(fā)生最早2 h后即可測出[6]，且與C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)計數(shù)等傳統(tǒng)炎性指標(biāo)相比具有更高的診斷陽性值[12]。在病毒感染時PCT水平很少增加，表明PCT在區(qū)分細(xì)菌性感染及非細(xì)菌性感染方面具有較高敏感性[9]，對早期及時鑒別診斷有一定價值。有回顧性研究對血培養(yǎng)陽性的膿毒癥患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PCT水平在革蘭氏陰性菌感染中顯著高于革蘭氏陽性菌及真菌感染，以PCT為10.3 ng/mL作為診斷革蘭氏陰性菌的臨界值，特異性為80.2%，這也表明血清PCT水平對革蘭氏陰性菌感染的尿源性膿毒癥具有鑒別診斷價值[13]。此實驗中還發(fā)現(xiàn)PCT水平在不同菌種中的確存在差異[13]，但在臨床中應(yīng)用價值甚微。另外，PCT的產(chǎn)生不依賴于白細(xì)胞本身，在中性粒細(xì)胞減少的患者中，PCT水平會因全身細(xì)菌感染而增加[14]。Mitsuhiro Tambo等[15]對61名急性腎盂腎炎合并尿路結(jié)石的患者進(jìn)行回顧性研究，比較外科干預(yù)解除梗阻前測定的血清PCT水平，研究表明治療前PCT水平升高可能預(yù)示著患者尿源性膿毒癥的發(fā)展。同時有研究顯示血清PCT水平的升高也是急性腎盂腎炎合并輸尿管結(jié)石所致尿源性膿毒癥患者進(jìn)展為感染性休克的早期獨立預(yù)測因子[16]。Ji Zheng等[17]進(jìn)行回顧性研究分析267名經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)(PCNL)治療腎結(jié)石患者術(shù)后6 h的PCT水平，發(fā)現(xiàn)以PCT>0.3 ng/mL作為尿源性膿毒癥的臨界值，敏感性為90.3%，特異性為94.3%，表明PCT水平對腎結(jié)石PCNL術(shù)后尿源性膿毒癥患者的早期診斷具有較高價值。結(jié)合以上研究可看出，PCT水平對于圍手術(shù)期術(shù)前及術(shù)后發(fā)生的尿源性膿毒癥，均具有診斷價值。近年來大量研究將PCT水平與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測對診斷預(yù)測的敏感性有提高。唐亞純[18]等進(jìn)行回顧性分析128例行PCNL的患者，比較術(shù)前及術(shù)后的PCT、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及CRP水平，發(fā)現(xiàn)膿毒癥組與非膿毒癥組術(shù)后相比、兩組的術(shù)后與術(shù)前相比，三項指標(biāo)均明顯升高，三項指標(biāo)聯(lián)合檢測效能優(yōu)于單項指標(biāo)檢測，表明PCT與CRP、IL-6的聯(lián)合檢測更有助于對尿源性膿毒癥的早期診斷。隨著代謝組學(xué)研究的興起，Suruchi Singh等[19]進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)PCT水平對32例健康對照者和35例尿源性膿毒癥患者的血、尿標(biāo)本進(jìn)行質(zhì)子核磁共振分析，研究表明血清代謝譜的1H NMR聯(lián)合PCT水平對尿源性膿毒癥的早期診斷具有較高價值，并可準(zhǔn)確鑒別出非尿源性膿毒癥。Xin Luo等[20]通過回顧性研究分析140例有發(fā)熱癥狀的泌尿道感染患者的PCT/白蛋白比值得出，尿源性膿毒癥患者PCT/白蛋白比值水平高于非膿毒癥泌尿道感染患者，PCT/白蛋白比值臨界值(>0.44)的敏感度為84.62%，特異度為96.00%，PCT與白蛋白比值可作為尿源性膿毒癥的獨立預(yù)測因子，對非膿毒癥的泌尿道感染患者的鑒別具有一定價值。此外其他研究也證實內(nèi)毒素或超敏C反應(yīng)蛋白與PCT聯(lián)合檢測的靈敏度高于單項指標(biāo)檢測[21-22]。有隨機(jī)對照實驗研究通過對227名經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢的患者當(dāng)天及術(shù)后第二天的PCT水平監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)以活檢后第二天血PCT 0.095 ng/mL為臨界值，對活檢后尿源性膿毒癥的診斷敏感度為100%，特異度為93.8%，表明PCT對經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢后尿源性膿毒癥的早期診斷有一定價值[23]。Hyun Kyu Ahn等[24]通過對132名急性前列腺炎所致尿源性膿毒癥患者的PCT、中性粒細(xì)胞、CRP的監(jiān)測及進(jìn)行回顧性研究分析，發(fā)現(xiàn)在急性前列腺炎患者中，PCT并不是尿源性膿毒癥的顯著預(yù)測因子，相比中性粒細(xì)胞水平更為有價值。國內(nèi)外學(xué)者對PCT早期診斷非上尿路梗阻引起尿源性膿毒癥的相關(guān)研究較少，還需進(jìn)一步的討論及研究加以完善。

2.2 病情監(jiān)測及指導(dǎo)用藥

由于PCT半衰期較短，感染得以控制后水平即可迅速下降，適宜于臨床中的每日監(jiān)測[25]。肖躍海[26]等的回顧性研究對152例輸尿管梗阻積水患者動態(tài)監(jiān)測PCT、CRP、WBC等炎性指標(biāo)，其中普通感染及非感染組在結(jié)石術(shù)后有出現(xiàn)尿源性膿毒癥的患者，術(shù)后6 h PCT升高并伴隨全身炎性反應(yīng)，隨即給予抗感染等對癥治療，24 h后PCT水平持續(xù)升高，48 h、72 h后PCT水平明顯下降，病情逐漸平穩(wěn)。Ji Zheng等[17]的回顧性研究中對PCNL術(shù)后尿源性膿毒癥患者動態(tài)監(jiān)測PCT水平，發(fā)現(xiàn)患者PCT水平在術(shù)后抗生素治療后1天便開始下降，與之對比白細(xì)胞計數(shù)至第三天出現(xiàn)下降趨勢。以上研究均表明圍手術(shù)期內(nèi)對PCT水平的動態(tài)監(jiān)測可準(zhǔn)確評估患者病情進(jìn)展變化，有助于在感染過程早期評估抗生素治療效果，及時調(diào)整抗生素方案。

在尿源性膿毒癥中，早期控制感染源和及時經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用是治療的關(guān)鍵，兩者相輔相成[10]，因此圍手術(shù)期抗生素治療的合理應(yīng)用至關(guān)重要。尿源性膿毒癥的常見病菌多為大腸埃希菌、變形桿菌、腸桿菌、克雷伯桿菌等革蘭氏陰性菌[2]。目前泌尿外科圍手術(shù)期通常經(jīng)驗性選擇針對革蘭氏陰性菌的第三代頭孢菌素、哌拉西林聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制藥、氟喹諾酮類藥物或碳青霉烯類藥物等[1]?？股刈鳛樵谀蛟葱阅摱景Y治療中的有力武器，是一把雙刃劍，一方面挽救生命改善預(yù)后，另一方面則是確保治療的有效性、減少抗生素暴露避免耐藥性，減少抗生素副作用。歐洲泌尿外科指南建議在假定尿源性膿毒癥1小時內(nèi)給予經(jīng)驗性抗生素治療[10]，結(jié)合PCT水平可以給臨床中早期及時用藥提供一種新思路。PCT在革蘭氏陰性菌膿毒癥顯著高于革蘭氏陽性菌感染的特點，也有助于臨床早期診斷病原菌和優(yōu)化抗生素選擇[13]。2019降鈣素原指導(dǎo)抗生素管理國際專家共識對于PCT水平<0.1 ng/mL或小于0.25 ng/mL的患者不進(jìn)行建議抗生素治療，同時根據(jù)初始PCT水平將患者分為輕、中度感染患者和重度感染患者，推薦每24-48 h進(jìn)行動態(tài)PCT監(jiān)測，對于輕、中度細(xì)菌感染患者推薦PCT<0.25 ng/mL或較峰值下降80%及以上，停止使用抗生素治療，對于重度細(xì)菌感染患者則推薦PCT<0.50 ng/mL或較峰值下降80%及以上，停止使用抗生素治療[25]。尿源性膿毒癥感染病因相對復(fù)雜、病情危重，臨床上還需結(jié)合臨床癥狀與其他檢驗指標(biāo)謹(jǐn)慎決定抗生素治療時機(jī)及停藥指征，歐洲泌尿外科協(xié)會指南也提出建議抗生素應(yīng)用至退熱或病因已控制或消除的情況下3-5天[27]。陳曉燕[28]等進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，對62例尿源性膿毒癥患者以PCT水平≤0.25 ng/mL或降低較峰值的90%作為停藥時機(jī)，結(jié)果提示PCT指導(dǎo)抗生素使用能顯著縮短使用時間，未影響尿源性膿毒癥的短期預(yù)后，未增加感染復(fù)發(fā)風(fēng)險。荷蘭發(fā)表的一項大量隨機(jī)對照實驗[29]，1575名危重患者隨機(jī)分配于據(jù)PCT水平指導(dǎo)調(diào)整抗生素組，以PCT較峰值減少80%及以上或降至0.5 ng/mL為停藥時機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)的方案縮短了抗生素治療的時間，并將28天的死亡率從25%降低到19.6%，但死亡率降低機(jī)制尚不清楚。周發(fā)偉等[30]采用系統(tǒng)評價方法，對PCT指導(dǎo)膿毒癥患者抗生素應(yīng)用進(jìn)行Meta分析，共納入文獻(xiàn)7篇，研究病歷1520例。實驗組為PCT動態(tài)監(jiān)測指導(dǎo)干預(yù)治療，對照組為常規(guī)治療。Meta分析結(jié)果顯示PCT動態(tài)監(jiān)測干預(yù)治療下的膿毒癥患者抗生素應(yīng)用時間和總住院時間明顯縮短，不影響總預(yù)后，而28 天死亡率及入住ICU時間無明顯改善。此外有專家提出共識對于危重患者，抗生素治療48小時后PCT的升高不能用來支持治療升級[25]。綜上，PCT水平動態(tài)監(jiān)測下指導(dǎo)應(yīng)用抗生素可顯著減少抗生素藥物暴露且不影響預(yù)后，但對患者死亡率的影響仍值得進(jìn)一步探討研究。

2.3 評價病情程度及預(yù)后

國內(nèi)外多項研究表明PCT水平與血培養(yǎng)陽性概率[31]和尿源性膿毒癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，因此對于預(yù)后評估具有較高價值。PCT水平的升高趨勢提示感染加重，降低趨勢提示感染得以控制[32]，動態(tài)監(jiān)測PCT水平較單次測量在評價感染患者預(yù)后中更為準(zhǔn)確[25]。有研究發(fā)現(xiàn)PCT水平在尿源性膿毒癥組顯著低于尿源性膿毒癥感染性休克組PCT水平[33]。譚樂明[34]等對70例尿源性膿毒癥患者的PCT、WBC，CRP、血小板(PLT)計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比(N%)等多項炎性指標(biāo)回顧性分析，發(fā)現(xiàn)降鈣素原水平與尿源性膿毒癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，降鈣素原水平越高病情越重，表明PCT可較準(zhǔn)確對病情嚴(yán)重程度評估，此外PCT、PLT、N%動態(tài)聯(lián)合檢測更有助于病情評估。Ji Zheng等[17]人對267名PCNL治療腎結(jié)石術(shù)后PCT水平分析的回顧性研究中，也發(fā)現(xiàn)PCT水平在膿毒癥、嚴(yán)重性膿毒癥、感染性休克之間差異顯著，當(dāng)PCT診斷嚴(yán)重膿毒癥臨界值為8.19 ng/mL時，敏感性為90.6%，特異性為99.6%，PCT診斷感染性休克臨界值為20.8 ng/mL，靈敏度100%，特異度95.3%，表明PCT水平在預(yù)測膿毒癥分級中有一定價值。2012年降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識組提出給予治療后的PCT水平迅速下降提示著預(yù)后良好，然而初始PCT水平則對預(yù)后的評估價值較低，初始高值PCT水平在給予及時正確治療，預(yù)后仍較好[32]。綜上可知，PCT水平的靈活監(jiān)測是評估尿源性膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后的有力工具。

3 小結(jié)

PCT作為近年來逐漸廣泛應(yīng)用于臨床的炎性標(biāo)志物，在尿源性膿毒癥中的應(yīng)用貫穿始終。PCT對尿源性膿毒癥的早期診斷有著較高的敏感度及特異度，在臨床中是一項具有高價值的預(yù)測因子。PCT協(xié)助早期識別及治療帶來了患者的低死亡率及良好預(yù)后，PCT水平指導(dǎo)下的抗生素應(yīng)用也為患者減少抗生素暴露時間及抗生素相關(guān)副作用。PCT與其他指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用給予臨床醫(yī)師診治中的多方面考慮及更多選擇。但是在外科創(chuàng)傷及術(shù)后患者的應(yīng)用中也應(yīng)注意PCT的局限性。PCT水平有著廣闊的前景，期望未來的研究將更有助于PCT在尿源性膿毒癥中的規(guī)范化應(yīng)用。