中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位囊腫的臨床機(jī)制研究進(jìn)展

左冬冬，韓鳳娟，郭瀅，趙芳園

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）是指具有活性的子宮內(nèi)膜腺體或?qū)m內(nèi)膜間質(zhì)異位到子宮體以外的部位，并在該部位生長、浸潤、反復(fù)出血［1］。一般來說，EM為良性疾病，但卻具有類似惡性腫瘤的一些特性生物學(xué)行為，如侵襲、種植、遠(yuǎn)處播散、易于復(fù)發(fā)等。EM可發(fā)生于人體的任何部位，主要位于骨盆的卵巢、子宮和宮骶韌帶，主要癥狀為痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔痛和不孕等。其臨床主要表現(xiàn)出來的漸進(jìn)性疼痛和包塊，常會給患者的心理健康帶來問題，如引起情緒低落、過分擔(dān)心、愉悅感喪失和害怕等。病理類型包括腹膜型、深部浸潤型和卵巢型。當(dāng)異位的具有活性的子宮內(nèi)膜腺體或?qū)m內(nèi)膜間質(zhì)侵犯卵巢皮質(zhì)并反復(fù)周期性出血，可以形成囊內(nèi)含暗褐色、似巧克力樣糊狀的陳舊性血液囊腫，稱為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（ovarian endometriotic cyst，OEC），又稱巧克力囊腫。OEC 為臨床多發(fā)病，約占EM 的80%以上，其中50%的子宮內(nèi)膜異位囊腫可以累及雙側(cè)卵巢［2］。手術(shù)治療是臨床最常用方法，如微創(chuàng)手術(shù)，如腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)、超聲介入、單孔腹腔鏡等［3-5］，但是因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位囊腫的特殊性，極易發(fā)生術(shù)后病灶殘留、復(fù)發(fā)、導(dǎo)致不典型增生，甚至發(fā)生惡變，惡變率為0.6%～1.0%［6］。

中醫(yī)學(xué)治療子宮內(nèi)膜異位囊腫臨床多采用中藥口服、針刺、穴位埋線等方法，均取得良好的療效［7-9］。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，綜述中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位囊腫的研究進(jìn)展，以期為今后子宮內(nèi)膜異位囊腫的臨床治療和機(jī)制研究提供參考。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)中并沒有子宮內(nèi)膜異位囊腫的病名，但根據(jù)其主要臨證表現(xiàn)，可以歸屬于“癥瘕”“痛經(jīng)”“不孕”范疇?！堆C論·瘀血》曰：“凡系離經(jīng)之血，與榮養(yǎng)周身之血，已睽絕不合，此均屬瘀血之類”?？锢^林教授［10］認(rèn)為，其主要病機(jī)是血瘀，治療上采用活血化瘀、消癥散結(jié)之法。子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的臟腑功能失常，使瘀血留滯于沖任，沖任不暢，胞脈瘀停，瘀積日久，漸成癥疾。因此，瘀血既是本病的病理產(chǎn)物又是致病因素，本病病位在沖任胞宮，病性屬實(shí)，總屬血瘀之癥瘕。魏紹斌教授［11］基于“血不利則為水”理論，結(jié)合婦人自身生理特點(diǎn)及婦科疾病的發(fā)病學(xué)認(rèn)為瘀水互結(jié)為子宮內(nèi)膜異位囊腫型盆腔疼痛的核心病機(jī)，治療當(dāng)化瘀利水并行。叢慧芳教授認(rèn)為［12］，寒凝血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥多以腎虛為本，血瘀為標(biāo)，病機(jī)為伏寒傷腎、致瘀損絡(luò)。寒冷地區(qū)多發(fā)本病，在先天之寒、胎傳之寒、自感之寒的作用下易形成伏寒，待女性內(nèi)在生理及外部條件變化之時伺機(jī)而發(fā)。臨床中，叢教授常治以溫腎散寒、祛瘀止痛，兼顧溫心陽、通心脈、安心神，多采用中藥內(nèi)服外治相結(jié)合，內(nèi)服選少腹逐瘀湯加減，外治取活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)中藥保留灌腸，還于經(jīng)期針刺地機(jī)、十七椎、三陰交、次髎、內(nèi)關(guān)等穴，可即時止痛，療效顯著。張婷婷［13］認(rèn)為瘀血阻滯胞宮、沖任為本病的基本病機(jī)，治療應(yīng)注重病證結(jié)合、分清虛實(shí)、因時制宜等原則，常采用清瘀溫通、寒溫并用、攻補(bǔ)兼施之法。

2 中醫(yī)藥治療對子宮內(nèi)膜異位囊腫的作用

2.1 改善臨床癥狀

中醫(yī)藥治療可以明顯改善子宮內(nèi)膜異位囊腫的臨床癥狀。李德翠［14］通過針刺血瘀型卵巢巧克力囊腫術(shù)后患者，評估針刺在改善患者中醫(yī)癥候、緩解盆腔疼痛、提高生存質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)率等方面的臨床療效。結(jié)果，針刺可以改善子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的整體生活質(zhì)量、整體健康狀況、生理領(lǐng)域、自我評價方面的評分；可有效改善血瘀型卵巢巧克力囊腫術(shù)后患者經(jīng)行腹痛、腰部酸痛或腰骶下墜、性交痛、月經(jīng)不調(diào)等的中醫(yī)癥候，緩解血瘀型卵巢巧克力囊腫術(shù)后患者的盆腔疼痛。

胡長琦［15］研究發(fā)現(xiàn)，中藥保留灌腸結(jié)合超聲引導(dǎo)下介入治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫可以明顯改善患者的癥狀。治療后，癥狀完全消失者6 例，輕度29 例，中度4 例，無重度患者，患者治療后經(jīng)行腹痛、腰骶脹痛、經(jīng)前下腹脹痛、經(jīng)行腹痛加重、胸脅乳房脹痛者的中醫(yī)癥狀積分明顯降低。

吳靜［16］采用平?jīng)_化瘀通絡(luò)化痰方治療痰瘀互結(jié)型卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床效果。結(jié)果，治療3 個月經(jīng)周期后，中醫(yī)證候改善總有效率為51.85%；治療6 個月經(jīng)周期后，中醫(yī)證候改善總有效率為96.3%?？梢姡?jīng)_化瘀通絡(luò)化痰方對痰瘀互結(jié)型卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥有明顯臨床療效，其能改善中醫(yī)證候，且無不良反應(yīng)。

袁江蓉［17］觀察運(yùn)用補(bǔ)腎育陰活血方對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后卵巢儲備功能下降患者的卵巢功能恢復(fù)情況。結(jié)果治療前后患者中醫(yī)證候評分及月經(jīng)情況評分皆顯著減低（P＜0.01），且不同年齡階段與不同病程的患者治療后的改善有不同。認(rèn)為年齡與月經(jīng)情況及中醫(yī)證候改善有一定關(guān)系，年齡越小，患者月經(jīng)不正常的情況與臨床癥狀調(diào)理的效果越可觀，在術(shù)后1年半內(nèi)運(yùn)用中藥治療月經(jīng)情況與中醫(yī)證候改善效果更佳。

夏瑩等［18］觀察活血通絡(luò)解毒湯對血瘀蘊(yùn)毒型子宮內(nèi)膜異位癥患者卵巢功能及血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF－α）、糖類抗原（CA125）水平的影響。結(jié)果，治療后經(jīng)行腹痛、非經(jīng)期下腹痛、性交痛、非經(jīng)期肛門墜痛中醫(yī)癥狀積分明顯改善。

2.2 預(yù)防復(fù)發(fā)

因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位囊腫的特殊性，其極易復(fù)發(fā)，但研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療可以明顯降低子宮內(nèi)膜異位囊腫的復(fù)發(fā)率。李玉［19］采用清熱化瘀方口服、保留灌腸及離子導(dǎo)入聯(lián)合戈舍瑞林治療子宮內(nèi)膜異位囊腫，可有效提高臨床療效，減輕慢性盆腔痛的發(fā)生，抑制巧囊的復(fù)發(fā)，增加有生育要求患者的妊娠率。

王景葉等［20］運(yùn)用自體移植法建立大鼠卵巢巧克力囊腫模型，探究朱南松老先生的消瘤方預(yù)防大鼠卵巢巧克力囊腫術(shù)后模型的作用。結(jié)果，與消瘤方低劑量和高劑量相比較，消瘤方中劑量組對大鼠卵巢巧克力囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)有明顯的抑制作用，而消瘤方低劑量組、桂枝茯苓丸組及生理鹽水組對大鼠卵巢巧克力囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)沒有顯著療效。

2.3 調(diào)節(jié)情志，改善抑郁狀態(tài)

葉利群［21］認(rèn)為，婦人皆以肝腎為本，以血為用，婦人雜病的產(chǎn)生與肝腎息息相關(guān)，形體和精神是一個統(tǒng)一的整體，因而格外重視調(diào)理情志。因此，擅用膏方調(diào)治癥瘕，認(rèn)為“瘀”乃形成癥瘕的病理基礎(chǔ)，肝失疏泄乃發(fā)病的重要機(jī)制，腎虛乃發(fā)病根本，治療上尤應(yīng)重視調(diào)理肝腎，在臨床上取得良好療效。因“郁”致“瘀”是子宮內(nèi)膜異位囊腫抑郁的主要病機(jī)。張永嘉等［22］采用活血消異方以“解郁活血”為治則治療子宮內(nèi)膜異位囊腫，此方法兼具縮小囊腫、減輕疼痛、調(diào)暢情志的作用，從“郁”論治，在改善臨床癥狀、減輕患者疼痛、縮小異位囊腫體積的同時，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位囊腫患者抑郁、焦慮情緒，增強(qiáng)患者抗病信心及依從性，有利于建立社會－心理－生物－醫(yī)學(xué)的良性循環(huán)，對提高EM 診療效果及長期管理具有重要意義。

2.4 改善炎癥狀態(tài)，提高免疫水平

子宮內(nèi)膜異位囊腫患者體內(nèi)會出現(xiàn)炎癥狀態(tài)，中醫(yī)藥治療可以明顯改善炎癥狀態(tài)，提高免疫水平。李玉［19］采用清熱化瘀方口服、保留灌腸及離子導(dǎo)入聯(lián)合戈舍瑞林治療子宮內(nèi)膜異位囊腫，可有效降低TNF－α、IL－6、VEGF水平。萬納等［23］觀察益氣通絡(luò)方對復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者遠(yuǎn)期療效，結(jié)果觀察組IL－2 水平升高，IL－6 水平降低。李丹陽［24］研究自擬消瘤方對子宮內(nèi)膜異位囊腫的治療作用和療效機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自擬消瘤方可以升高子宮內(nèi)膜異位囊腫模型IL－2 的含量、降低大鼠血清中TNF－α、VEGF 水平，還可以降低異位病灶中PI3K 蛋白的表達(dá)?？梢?，自擬消瘤方可以提高機(jī)體免疫力、抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以起到治療子宮內(nèi)膜異位囊腫的作用，其機(jī)制可能為抑制PI3K信號通路的激活。

周華等［25］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血法可以提高復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者CD3、CD4、CD4/CD8比值，降低NK 細(xì)胞水平，且其CD8水平升高。而口服達(dá)菲林的患者免疫指標(biāo)改變不明顯，可見補(bǔ)腎活血法可以明顯提高復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的免疫水平。

2.5 縮小囊腫，降低腫瘤標(biāo)志物

中醫(yī)藥療法有非常明顯的減小包塊的作用。陳育穎等［26］采用化瘀消癥法治療術(shù)后復(fù)發(fā)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。結(jié)果，治療后異位囊腫縮小，縮瘤率57.9%，癌胚抗原125（CA125）水平低于治療前，可見化瘀消癥中藥湯可有效抑制、治療復(fù)發(fā)異位囊腫，是抑制及治療復(fù)發(fā)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的有效方法之一。王濤等［27］探究孕三烯酮聯(lián)合中藥琥珀散在卵巢巧克力樣囊腫術(shù)后的應(yīng)用價值。結(jié)果，研究組血清抗繆勒管激素（AMH）濃度顯著高于對照組，CA125 水平低于對照組。

胡長琦［15］采用中藥保留灌腸結(jié)合超聲引導(dǎo)下介入治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，結(jié)果囊腫明顯減小，說明中藥保留灌腸結(jié)合超聲介入術(shù)可以有效地縮小囊腫大小。吳靜［16］采用平?jīng)_化瘀通絡(luò)化痰方治療痰瘀互結(jié)型卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥。結(jié)果，治療3 個月經(jīng)周期后，卵巢異位囊腫平均減少（1.20±0.30）cm；血清CA125水平下降了（6.99±5.76）U/mL；治療6個月經(jīng)周期后，卵巢異位囊腫平均減少（1.60±0.29）cm；血清CA125水平下降了（15.01±6.83）U/mL；可見，平?jīng)_化瘀通絡(luò)化痰方可縮小卵巢異位囊腫，降低血清CA125 水平。夏瑩［18］發(fā)現(xiàn)活血通絡(luò)解毒湯能夠非常明顯地降低異位囊腫包塊直徑、并且血清VEGF、TNF－α、CA125 水平均明顯低于治療前。

2.6 改善卵巢儲備功能

FSH、E2、AMH水平是監(jiān)測卵巢儲備功能的重要指標(biāo)。當(dāng)卵巢儲備功能下降時，垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，F(xiàn)SH分泌增多，卵泡生長發(fā)育速度加快，基礎(chǔ)E2水平升高。王雪等［28］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎逐瘀方聯(lián)合保留灌腸可以使卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后患者促卵泡激素、雌二醇、抗苗勒氏管激素均改善明顯，且優(yōu)于皮下注射醋酸戈舍瑞林的治療方法。

袁江蓉［17］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎育陰活血方可改善子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后DOR 患者卵巢功能，患者治療前后AMH 比較有顯著增加（P＜0.01），且不同年齡層次與不同病程的患者治療后的改善情況不同，年齡與AMH 改善之間有一定聯(lián)系，對于子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后DOR 患者應(yīng)盡早治療，提高AMH 水平，特別是在28 歲之前調(diào)理療效更佳，在術(shù)后1年內(nèi)予以中藥治療對患者AMH 改善效果更好。治療后患者血清FSH 和FSH/LH 均有改善（P＜0.05），且不同年齡階段與不同病程治療后的改善具有不同，治療后患者AFC較治療前顯著增加（P＜0.01），且不同年齡層次與不同病程的患者治療后的改善情況有所不同。補(bǔ)腎育陰活血方能有效改善患者的AMH水平、性激素水平及基礎(chǔ)竇卵泡水平，能夠改善患者卵巢儲備功能，且在治療中沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)及不良事件，安全性可靠。

夏瑩［18］發(fā)現(xiàn)活血通絡(luò)解毒湯能夠明顯降低子宮內(nèi)膜異位囊腫患者FSH 水平，且患者的卵巢體積和竇卵泡數(shù)量均明顯高于治療前。

2.7 改善血液狀態(tài)

王雅楠等［29］研究子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板壓積（PCT）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、大型血小板計(jì)數(shù)（P－LCR）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原國際比值（INR）、血漿D－二聚體及血清糖類抗原125（CA125）的變化，評價血小板及凝血指標(biāo)對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的診斷價值。結(jié)果，血小板及凝血相關(guān)檢測指標(biāo)與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫發(fā)病有關(guān)，在臨床上具有一定的診斷價值?？梢?，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的血液呈“濃、黏、稠、凝、聚”狀態(tài)，中醫(yī)藥可以明顯改善血液的黏稠狀態(tài)。

高微微等［30］觀察膈下逐瘀湯結(jié)合促性腺激素釋放激素激動劑治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫氣滯血瘀證的療效。結(jié)果，血漿黏度及全血高切、低切黏度均較治療前下降（P＜0.01），且優(yōu)于單用促性腺激素釋放激素激動劑治療。

3 小結(jié)

通過以上的總結(jié)，可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在子宮內(nèi)膜異位囊腫治療中發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢作用，整體觀念和辨證論治可以根據(jù)子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的病因病機(jī)及證候特點(diǎn)的不同，辨證施治。在緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床癥狀，提高卵巢儲備功能，降低E2、FSH、LH、CA125、VEGF、EMAB 水平，緩解慢性盆腔疼痛，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率等方面治療效果方面尤為突出。

治療方式多樣，例如張亞楠［31］觀察針刺療法對血瘀型卵巢巧克力囊腫卵巢儲備功能下降的臨床療效，選擇關(guān)元、地機(jī)、子宮、天樞、中極、血海、次髎、太沖、太溪、足三里、三陰交、氣海，其中雙側(cè)穴位者針刺雙側(cè)。結(jié)果，子宮內(nèi)膜異位囊腫患者FSH、FSH/LH 較治療前下降明顯，AFC較治療前升高，痛經(jīng)癥狀較治療前明顯改善，囊腫最大徑線較前明顯縮小。曹慧等［32］觀察化瘀消異定痛湯聯(lián)合穴位埋線治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效及對血清標(biāo)志物的影響。結(jié)果，治療后，痛經(jīng)評分、異位囊腫直徑、E2、FSH、LH、CA125、VEGF、EMAB水平均較治療前下降，AMH水平均較治療前升高。

但在綜述近年的研究成果中，也可以發(fā)現(xiàn)，目前的研究存在以下幾個問題：①研究樣本量少，缺乏隨機(jī)、對照、雙盲的大樣本研究，造成研究的結(jié)果的偏差較大。②多為中藥復(fù)方的整體作用研究，但針對的是何靶點(diǎn)或者通路起作用，還沒有進(jìn)行深入的研究，可見目前缺乏對具體作用機(jī)制的研究。③在臨床研究中缺乏統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，選擇病例的隨意性較大，造成研究結(jié)果的不確定性。④針對疼痛等指標(biāo)的改善效果較好，但是對其他指標(biāo)的起效慢，且個體差異性較大。因此，在今后的研究中，筆者認(rèn)為首要的任務(wù)是建立具有中醫(yī)特色的統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范臨床治療方案，在標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行大樣本的臨床研究并探索其作用機(jī)制，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢。