中藥單體治療哮喘的作用與機制研究進展

陳淑珍

(廈門醫(yī)學院，福建 廈門 361023)

哮喘是一種高發(fā)病率的慢性氣道炎性疾病，由多種類型免疫炎性細胞和氣道平滑肌細胞等結構性細胞共同介導，通常在變應原或其他因素的誘發(fā)下發(fā)病。據2020年《全球哮喘防治創(chuàng)議》推算，全世界哮喘發(fā)病人數超過3億，其中中國有4 000萬人以上患有哮喘。由于空氣質量下降和肥胖人數增多等因素，患者數量還在持續(xù)增長中，哮喘已成為亟待解決的全球公共衛(wèi)生隱患之一[1-2]。

哮喘異質性高，臨床表現多樣，主要有喘息、氣促、胸悶、可逆氣流受限等癥狀，常伴有氣道高反應性、氣道炎癥浸潤和氣道結構重塑[1]。歷年來，中西方醫(yī)學對哮喘的致病機制及治療均進行了大量細致的研究和嘗試，取得了不錯的進展。本文對目前哮喘的中西醫(yī)病因機制及治療研究進行簡要回顧，重點綜述具有多靶點綜合協(xié)調作用的中藥單體對哮喘的治療作用及機制，以期為中藥哮喘治療研究提供新思路。

1 西醫(yī)對哮喘致病機制的研究及治療

1.1 西醫(yī)對哮喘致病機制的認識和研究

由于發(fā)病機制非常復雜，因此盡管哮喘的研究在過去的30年中取得了重大進展，但發(fā)病機理仍不完全清楚。當前，哮喘發(fā)病假說主要包括：(1)遺傳性——哮喘具有明顯的家族聚集性，多個基因多態(tài)性與哮喘顯著相關；(2)氣道慢性炎癥——氣道慢性炎癥是哮喘最典型的病理表現，其特征是氣道中出現以嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞浸潤，炎癥因子大量分泌以及對氣道上皮細胞的損傷;(3)氣道神經調節(jié)——人類氣道及肺組織高表達β受體，β受體激活可引發(fā)平滑肌痙攣，導致支氣管收縮，并伴有血管通透性增加，誘發(fā)哮喘；(4)變態(tài)反應學說——哮喘屬于一種免疫變態(tài)反應，輔助性T細胞1(helper T cells, Th1)和Th2細胞分化不平衡，導致以Th2型免疫反應為主。研究表明，Th2型細胞因子，尤其是IL-4，IL-5和IL-13，可調節(jié)哮喘的發(fā)作[3-4]。

1.2 西醫(yī)對哮喘的治療策略

目前，西醫(yī)臨床上用于治療哮喘的藥物主要包括糖皮質激素、β受體激動劑、白三烯受體拮抗劑以及肥大細胞穩(wěn)定劑等。雖然上述藥物藥效迅速，能快速緩解哮喘癥狀，舒張氣道，控制炎癥，但仍存在一定弊端，首先長期用藥將使部分患者出現激素抵抗或產生耐藥性，而且長期糖皮質激素治療將導致機體出現免疫力下降、代謝紊亂、骨質疏松等副作用[5]。2020年3月，美國FDA將兒童哮喘常用藥孟魯司特鈉的嚴重精神相關不良反應警告加黑框升級。因此，在選擇哮喘治療藥物前需充分權衡利弊。

2 中醫(yī)對哮喘致病機制的研究及治療

2.1 中醫(yī)對哮喘致病機制的認識和研究

哮喘在中醫(yī)稱之為“哮病”，《內經》稱之為“喘呼”“喘喝”；中醫(yī)認為，哮喘首要病因為痰，臟腑失調，津液不化，凝聚成痰，“痰瘀伏肺”，繼而引發(fā)哮喘。當機體外邪入侵、飲食不當、疲勞困倦、情志失衡時可引發(fā)風盛痰阻、痰阻氣道、氣道攣急、肺失宣降、肺氣上逆，誘發(fā)痰鳴喘息[6-7]。

2.2 中醫(yī)對哮喘的治療策略

中藥治療因其全方位的、多通路的綜合調理特點，具有長期可靠的療效，毒副作用小，在治療哮喘等慢性疾病方面具有很大的優(yōu)勢。痰是哮喘發(fā)病過程中貫穿始終的病因，因此治療上，發(fā)作期治以化痰祛痰，穩(wěn)定期治以補養(yǎng)腎虛，兼以祛除宿痰。當前已有不少如小青龍湯、三拗湯、射干麻黃湯等中藥復方湯劑和中成藥(如玉屏風顆粒、百令膠囊、黃龍止咳顆粒等)應用于哮喘臨床治療[1,8]。臨床分析顯示，在哮喘緩解期給予中藥復方治療，療效顯著優(yōu)于西藥和未治療對象，能明顯改善患者癥狀，提高生存質量[9]。

綜上所述，中西醫(yī)在哮喘治療上都取得了一定成績，更多的藥物開發(fā)及治療靶點挖掘仍是今后研究重點。中藥治療具有其獨特的優(yōu)越性，但其藥物治療靶點的尋找仍需要更深入的研究。目前復方中藥制劑的治療機制常受到藥物相互作用的影響，因此深入挖掘中藥中成分穩(wěn)定的單體及明確作用機制將有望為哮喘的治療提供新方法。實驗證實，黃芩苷(Baicalin)、姜黃素(Curcumin)、青蒿琥酯(Artesunate)等中藥單體具有顯著的抗哮喘功效，且通過分子機制研究，發(fā)現這些中藥單體能同時作用于多條信號通路，表現出多靶點、多途徑、綜合治療的作用，以下對這些中藥單體的哮喘治療作用機制進行總結，為哮喘治療藥物的進一步研發(fā)提供參考。

3 中藥單體治療哮喘的作用機制

3.1 黃芩苷

黃芩苷取自多年生草本植物黃芩的根部，是一種黃酮類化合物，作為黃芩主要活性成分之一，具有抑炎殺菌、解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜降壓等功效。以往研究表明，口服黃芩苷可能通過抑制磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase 4,PDE4)、核轉錄因子-κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)或CC趨化因子受體7(CCR7)和CCL19/CCL21減輕卵蛋白(ovalbumin,OVA)誘發(fā)的小鼠哮喘癥狀，降低支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中的炎性細胞浸潤，顯著改善哮喘小鼠肺功能[10-11]。

Xu等報道黃芩苷通過抑制血清IgE和BALF中IL-17A及IL-6分泌、STAT3 表達，上調BALF中IL-10和Foxp3表達，恢復Th17/Treg的平衡，顯著減輕OVA+ LPS誘導的哮喘小鼠中肺和氣道組織的炎癥反應及黏液分泌，對哮喘具有保護作用[12]。

在OVA致喘的大鼠模型中，韓超等研究發(fā)現黃芩苷可改善哮喘大鼠氣道重塑，減輕氣道炎癥，其機制可能與黃芩苷降低轉化生長因子β1(transforming growth factorβ1,TGFβ1)影響細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)通路傳導，調控高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein, HMGB1)/ Toll樣受體4 (Toll like receptor4,TLR4)通路，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)的磷酸化有關[13-15]。

3.2 姜黃素

姜黃素取自姜黃、郁金等姜黃屬植物根莖，是一種多酚類物質，毒副作用小，具有抑炎、抗氧化、護肝、鎮(zhèn)痛、抗癌等作用，對哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等呼吸道疾病具有一定的防治作用。在OVA引喘的大鼠模型中，姜黃素可通過抑制哮喘大鼠肺ERK1/2 通路激活而減輕氣道慢性炎癥和結構重塑[16]。楊能力等報道姜黃素能降低哮喘大鼠肺部TGFβ1表達，抑制其氣道平滑肌細胞增殖[17]。姜黃素還可削弱基質金屬蛋白酶-9(matrix metallo protein-9,MMP-9)表達，上調組織基質金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP-1)表達而顯著降低哮喘大鼠氣道炎癥和呼氣阻力，減輕氣道重塑[18]。尹正海等證實姜黃素能抑制p38MAPK、NF-κB激活，減輕肺組織炎性細胞浸潤[19]。劉興華等則報道姜黃素還可以抑制IL-13/STAT6信號通路進而抑制哮喘大鼠氣道炎癥，降低氣道黏蛋白水平[20]。

屋塵螨也是一種常見的過敏原，李曉鸞等研究發(fā)現姜黃素能調節(jié)PDE4D基因的甲基化水平，抑制PDE4D表達，緩解屋塵螨引起的小鼠氣道炎性細胞浸潤，減輕氣道結構重塑[21]。

陳彥球等用OVA致敏的幼鼠氣道炎癥模型模擬兒童過敏性氣道炎癥進行研究發(fā)現，膳食添加姜黃素后，幼鼠撓鼻次數、點頭呼吸等癥狀明顯減輕，外周血中嗜酸性粒細胞減少，BALF中Th2細胞相關炎癥因子降低，肺組織MAPK磷酸化受抑制[22]。

在OVA致喘的小鼠模型中，姜黃素也有類似的抑制哮喘作用。在作用機制上，可能與阻斷NF-κB信號活化[23-25]、調節(jié)Treg /Th17分化平衡[26]、調控核因子E2相關因子(nuclear factor E2-related factor, Nrf-2)/血紅素加氧酶-1(heme oxygenase, HO-1)氧化途徑[27]、抑制Notch1- GATA3信號通路[28]、激活Wnt/β-catenin信號通路[29]等有關。另有研究顯示，姜黃素鼻內給藥也能通過抑制MAPK/NF-κB通路和MMP-9的表達改善氣道炎癥、氣道阻塞和肺纖維化[30-32]。

3.3 青蒿素與青蒿琥酯

3.3.1 青蒿素

中藥黃花蒿古代用于瘧疾治療。上世紀，中國科學家屠呦呦從黃花蒿中成功提取青蒿素，作為抗瘧疾藥物，成功治療全球數百萬患者。除抗瘧活性外，青蒿素及其衍生物還具有抗癌、消炎、調節(jié)免疫等作用，對類風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病具有一定療效。以往研究報道，青蒿素可調節(jié)哮喘患者外周血單個核細胞中Th17/Treg的比例，通過改善Th17/Treg免疫失衡而緩解哮喘癥狀[33]。

雙氫青蒿素為青蒿素的一種半合成衍生物，同樣具有抗瘧和抑制腫瘤活性。Wei等研究表明，對于OVA致敏的小鼠哮喘模型，雙氫青蒿素灌胃治療可通過抑制ERK、p38MAPK的磷酸化和NF-κB激活，顯著減少浸潤性炎癥細胞、Th2細胞因子、OVA特異性IgE水平，還可減弱OVA誘導的肺組織中Muc5ac表達，緩解黏液高分泌[34]。

3.3.2 青蒿琥酯

青蒿琥酯是青蒿素的另一種衍生物，具有抑制脂質過氧化、抗氣道炎癥、松弛平滑肌、抗增殖促凋亡等作用。與OVA誘導的大鼠哮喘組相比較，青蒿琥酯治療的大鼠肺組織支氣管壁厚度、平滑肌厚度顯著下降，炎癥細胞浸潤較少，外周血和BALF白細胞計數指標均有所改善，氣道炎癥與氣道重塑減輕，可能與青蒿琥酯抑制TGF-β1通路和Wnt/β-catenin通路活性有關[35-37]。

在OVA誘發(fā)的小鼠哮喘模型中，王瑞茵等發(fā)現青蒿琥酯可通過誘導嗜酸性粒細胞凋亡，從而改善哮喘小鼠炎癥狀態(tài)[38]。Wang等報道青蒿琥酯劑量依賴的減弱氣道阻力，還可能經由2型味覺受體(type 2 taste receptor, TAS2R)降低平滑肌細胞的牽引力[39]。Ho等證明青蒿琥酯通過激活Nrf2緩解氣道氧化損傷，抑制OVA誘導的細胞總數、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞計數的增加[40]。Tan等發(fā)現青蒿琥酯通過PI3K/Akt/p70(S6K)通路靶向氣道平滑肌增生，阻斷細胞周期抑制細胞增殖，從而減輕氣道重塑[41]。Cheng等研究表明青蒿琥酯阻斷IgE誘導的肥大細胞脫顆粒減輕Th2型炎癥反應[42]，并用OVA及屋塵螨兩種哮喘模型證實青蒿琥酯可以通過抑制PI3K/Akt通路以及下調NF-κB的表達減輕氣道炎癥[43]。

3.4 其他中藥單體

近年來，中藥單體在治療哮喘方面的作用與機制研究取得了許多成果，除上述黃芩苷、姜黃素、青蒿素與青蒿琥酯外，研究發(fā)現其他多種中藥單體可通過不同途徑發(fā)揮作用。黃芪多糖、甘草次酸、大黃素、雷公藤內酯醇等可抑制NF-κB通路[44-47]；銀杏苦內酯、白藜蘆醇、甘草次酸、川芎嗪、大黃素等能調節(jié)T細胞亞群平衡[48-50]；人參皂苷、川芎嗪、黃芪多糖等可抑制p38MAPK激活[44,51-52]；黃芪總黃酮、雷公藤甲素、川芎嗪等能調節(jié)TGF-β1/Smads通路[53-54]改善哮喘癥狀。

4 小結

相較于化學合成藥，中藥具有多靶點、作用溫和等優(yōu)勢，適用于需要長期治療的哮喘等慢性疾病。然而，目前經典方劑及常用的中成藥由于有效成分不明確，靶點和機制不清楚限制了進一步的發(fā)展應用。中藥單體的成分單一明確，抗哮喘療效顯著，因而具有更廣闊的應用前景。近年來，中藥單體在哮喘治療上的機制研究已深入到分子基因水平，證實不少中藥單體能多途徑、全方位、多靶點的改善哮喘癥狀。后續(xù)研究應繼續(xù)對中藥單體進行更廣泛挖掘篩選，從基因水平、蛋白水平、細胞水平以及哮喘動物模型，深入研究中藥單體的相關藥理、毒理作用機制，明確中藥單體對哮喘的療效并進行臨床試驗研究，加速中藥單體治療哮喘的新藥研發(fā)及臨床應用。