體外生命支持技術(shù)在兒童心臟移植術(shù)的應(yīng)用

柏利婷，童媛媛，國勝文，靳 雨，張沛瑤，李藝萱，劉晉萍

對于等待心臟移植前過渡期以及移植后出現(xiàn)原發(fā)性移植物衰竭的患兒，除藥物治療外，體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）作為循環(huán)輔助支持方式，維持機(jī)體血液循環(huán)，成為等待心肌功能恢復(fù)和移植的橋梁。 本文就ECLS 在兒童心臟移植術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用現(xiàn)狀、前景和局限性作簡要綜述。

1 兒童心臟移植與ECLS 的發(fā)展歷史

隨著外科診療技術(shù)和圍術(shù)期監(jiān)護(hù)水平的顯著提高以及免疫抑制劑的使用，心臟移植成為兒童終末期心力衰竭最有效的治療方法，術(shù)后1 年和10 年存活率分別約為85%和60%［1］。 目前兒童心臟移植由于供體短缺、供受體比例失衡，患兒等待移植期間死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是在低體重患兒和發(fā)生心源性休克高風(fēng)險(xiǎn)的先天性心臟病患兒［2］。Kantrowitz 在1967 年實(shí)施了第一例兒童心臟移植手術(shù)，此后隨著體外循環(huán)技術(shù)和移植相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，心臟移植成功率明顯提高，但原發(fā)性移植物衰竭是術(shù)后30 天內(nèi)死亡的主要原因，嚴(yán)重影響患兒術(shù)后遠(yuǎn)期生存率［3］。 體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygen?ation，ECMO）和心室輔助裝置（ventricular assist de?vice，VAD）作為ECLS 的重要組成部分，在心臟手術(shù)圍術(shù)期發(fā)揮重要的救治作用［4］。 1975 年，Robert Bartlett 和同事通過ECMO 輔助支持，成功救治第一例新生兒持續(xù)性肺動脈高壓，對新生兒體外支持的探索和發(fā)展具有重要意義。 1989 年，體外生命支持組織成立，建立了全球ECMO 數(shù)據(jù)庫培訓(xùn)和推廣ECMO 技術(shù)［5］。 經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，對于常規(guī)藥物治療無效的患兒，該項(xiàng)技術(shù)作為重要的圍術(shù)期輔助措施，廣泛應(yīng)用于臨床并取得良好的救治效果。VAD 作為兒科患者機(jī)械循環(huán)支持手段在20 世紀(jì)90年代開始普及［6］，直到 2005 年 Berlin Heart EXCOR得到更廣泛的應(yīng)用，VAD 支持在嬰幼兒中的使用才變得普遍［7］。

2 ECLS 在兒童心臟移植術(shù)前過渡支持作用

2.1 概述 心臟移植是治療兒童終末期心力衰竭的最有效方法，但由于供體受體比例嚴(yán)重失調(diào)、供體不足，等待心臟移植患兒數(shù)目持續(xù)增多，等待移植期間死亡率高［8］。 美國移植受體科學(xué)注冊數(shù)據(jù)庫的分析表明，受體在等待心臟移植期間的1 年死亡率為17%［8］。 因此，終末期心力衰竭患兒等待心臟移植前需要輔助循環(huán)才能平穩(wěn)度過心臟移植圍術(shù)期，為幫助患兒渡過心臟移植前危險(xiǎn)期，常需要選擇ECLS 輔助。 終末期心力衰竭兒童需要在心臟移植前過渡期行ECLS 輔助，主要病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌?。?5.7%）和心肌炎（10.8%）［9］。 對于灌注不足且對藥物治療無反應(yīng)的心源性休克或急性心衰患兒，建議首選ECMO 行短期輔助支持。 對于慢性難治性心衰患兒，使用長期型的VAD 作為恢復(fù)或待移植的橋梁［10］。

2.2 ECLS 在兒童心臟移植前的應(yīng)用

2.2.1 ECMO 在兒童心臟移植前的應(yīng)用 ECMO 具有安裝迅速，價(jià)格便宜，呼吸支持等優(yōu)點(diǎn)［11］，在兒童心臟移植前起短期過渡支持作用。 Wehman 等［12］研究2 777 名接受心臟移植的患兒發(fā)現(xiàn)，ECMO 輔助患兒的遠(yuǎn)期生存率低于VAD 輔助患兒，但若以術(shù)后4 個(gè)月為生存時(shí)間截點(diǎn)，ECMO 輔助的術(shù)后生存率與VAD 輔助無差異，表明ECMO 輔助術(shù)后短期效果較理想。 Merrill 等［13］的一項(xiàng)回顧性研究指出，心力衰竭患兒心臟移植過渡期延長ECMO 輔助時(shí)間的效果并不理想，若等待移植時(shí)間過久，建議兒童在ECMO 短期支持后應(yīng)過渡到VAD 支持。 需要明確的是從 ECMO 支持轉(zhuǎn)為 VAD 支持時(shí)，患兒需在EMCO 輔助之前或期間無嚴(yán)重的器官損傷，特別是腦損傷。 Hetzer 等［14］的研究結(jié)果也得出相似結(jié)論，在等待心臟移植的過渡期行ECLS 治療，短期支持可選擇ECMO，若預(yù)期等待移植時(shí)間超過4 周，選擇VAD 更優(yōu)，另外ECMO 持續(xù)性出血時(shí)亦可考慮選擇VAD 輔助，因其輸注血制品量較ECMO 少，從而相應(yīng)地降低了感染風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生組織抗原抗體。

2.2.2 VAD 在兒童心臟移植前的應(yīng)用 兒童心臟移植前過渡期VAD 支持的遠(yuǎn)期生存率高于ECMO支持的患兒。 Fraser 等［15］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性單中心臨床試驗(yàn)，比較了48 名兒童使用ECMO 和VAD作為心臟移植前過渡支持后的生存率，發(fā)現(xiàn)VAD 患者比 ECMO 患者的生存率更高。 Weinstein 等［16］回顧性分析26 例單心室兒童心臟移植前過渡期輔助VAD 和 ECMO 后患兒的生存率，前者高于后者（42% vs. 33%）。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國 2005 年至 2010 年，ECLS 作為兒童心臟移植前的過渡支持方式使用率從22%增長至25%，其中ECMO 的單獨(dú)使用率從2005 年的 9.4%下降到 2010 年的 2.6%，而 VAD 的使用率同期從 12.1%增加到 20.4%［17］。

根據(jù)輔助時(shí)間，VAD 分為長期型和短期型輔助，兒童心臟移植前行VAD 支持以長期型VAD 為主［18］。 根據(jù)泵體輸出特性，VAD 分為搏動型和連續(xù)流型，Berlin Heart EXCOR 和 Thoratec VAD 是經(jīng)典的搏動型小兒VAD，常用于兒童心臟移植前過渡支持，連續(xù)流型 VAD 包括 Heart Ware HVAD 和Heart Mate Ⅱ，均可作為心臟移植前過渡支持治療［19］。 以上 VAD 中，Berlin Heart EXCOR 是美國食品藥品監(jiān)督管理局目前唯一批準(zhǔn)的可用于兒童長期循環(huán)輔助支持的裝置。 Kindel 等［20］分析 29 個(gè)中心共99 例接受長期 VAD 支持的患兒，其中 Berlin Heart EXCOR 占其中近50%，且是唯一用于支持年齡小于5 歲兒童的VAD，年齡較大的兒童則優(yōu)先選擇連續(xù)流型離心泵，在年齡為6 ～10 歲的患兒中占50%，在 11～18 歲的患兒中占 81%。 Dipchand A 等報(bào)道搏動型VAD 支持的患兒2 年后生存率明顯低于連續(xù)流型，原因可能為使用連續(xù)流型VAD 的不良事件發(fā)生率明顯低于搏動型VAD，特別是在機(jī)械故障和感染方面［18］。

2.2.3 ECLS 心臟移植前應(yīng)用的注意事項(xiàng) 兒童選擇ECLS 時(shí)取決于許多不同的因素，包括患兒的大小、所需的支持類型（ECMO、左心室輔助裝置、雙心室輔助裝置、右心室輔助裝置）、預(yù)期持續(xù)時(shí)間、支持目標(biāo)、設(shè)備可用性和術(shù)前診斷。 患兒等待移植時(shí)間過長，VAD 輔助過晚，患兒的腎臟、肝臟或右心室功能隨之惡化，增加了使用VAD 的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 同樣，當(dāng)患兒的心臟衰竭可通過進(jìn)一步的藥物治療得到有效控制時(shí)，過早開始VAD 支持，會使患兒不必要地暴露在VAD 支持的風(fēng)險(xiǎn)中，如中風(fēng)、出血和感染。 因此應(yīng)謹(jǐn)慎評估患兒多臟器功能，把握VAD 植入時(shí)機(jī)，降低患兒術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3 ECLS 在兒童心臟移植術(shù)后的應(yīng)用

3.1 原發(fā)性移植物衰竭（primary graft failure，PGF）兒童心臟移植后行ECLS 輔助較其他心臟手術(shù)更常見，心臟移植后，ECLS 可提供持續(xù)有效的循環(huán)呼吸支持，等待患兒心功能恢復(fù)。 在大多數(shù)情況下，移植后行ECLS 輔助的適應(yīng)證是由于受體突然暴露于較高的肺血管阻力而導(dǎo)致的右心室衰竭，同時(shí)伴有或不伴有左心室衰竭［21］。 PGF 指心臟移植術(shù)后24 h 內(nèi)發(fā)生的原因不明的單一左心室、右心室或者雙心室衰竭，排除已知繼發(fā)因素如超急性排斥反應(yīng)、肺動脈高壓、手術(shù)并發(fā)癥等，臨床表現(xiàn)為左心室充盈壓足夠的情況下持續(xù)性低血壓和低心排，是兒童心臟移植術(shù)后30 天內(nèi)死亡的主要原因［2］。

3.2 ECLS 在 PGF 中的應(yīng)用概況 ECLS 作為心臟移植術(shù)后PGF 的循環(huán)輔助措施，維持一定時(shí)間的血流動力學(xué)穩(wěn)定，以使心功能恢復(fù)或進(jìn)行免疫干預(yù)。早期移植物衰竭行ECLS 支持的指征為低輸出狀態(tài)，表現(xiàn)為缺氧、酸中毒和腎功能損害。 ECMO 安裝迅速，可同時(shí)支持呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)酸中毒，保留末端器官功能。 VAD 相對于ECMO 的優(yōu)勢在于提供更長的支持時(shí)間，并且由于其管道相對簡單，所需抗凝程度較小，有助于減少出血并發(fā)癥的發(fā)生。 國際心肺移植學(xué)會在2014 年發(fā)表一份共識詳細(xì)說明PGF 在心臟移植后24 h 內(nèi)的臨床發(fā)病情況和嚴(yán)重程度分級，指出重度PGF 應(yīng)行ECLS 輔助，PGF 的治療方案主要集中在改善右心室功能障礙或減輕肺血管阻力。 當(dāng)臨床藥物治療無效時(shí)，再移植前則行 ECLS 過渡性支持［22］。

3.2.1 ECMO 在 PGF 治療中的應(yīng)用 ECLS 輔助兒童心臟移植術(shù)后PGF 以ECMO 輔助為主，文獻(xiàn)報(bào)道ECMO 輔助治療心臟移植術(shù)后PGF 的患者存活率為 33% ～58%［21－23］。 Kaushal 等［24］的研究指出ECMO 輔助在兒童心臟移植術(shù)后PGF 的有效性，17%嬰兒由于術(shù)后PGF 需要輔助ECMO，ECMO 組與非ECMO 組并發(fā)癥無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但ECMO 輔助的患兒 5 年生存率低于非 ECMO 組（40% vs.80%），移植物在ECMO 輔助6 個(gè)月后恢復(fù)了正常功能，這表明心肌頓抑可恢復(fù)，并有可能使受損的心肌組織再生。 1 歲以下嬰兒心臟移植術(shù)后PGF 發(fā)生率較高，具體原因尚未明確，可能與嬰兒心肌發(fā)育不全，肺血管阻力高有關(guān)。 Profita 等［25］的一項(xiàng)多中心回顧性研究中指出，兒童心臟移植術(shù)后重度PGF 的發(fā)生率為4.7%，且不隨時(shí)間推移而降低，年齡較小的患兒、先天性心臟病患兒、使用呼吸機(jī)的患兒和移植前使用ECMO 過渡性支持的患兒術(shù)后PGF 的發(fā)病率較高，移植前輔助ECMO 和升高的膽紅素，可能導(dǎo)致全身炎癥和或血管舒張，從而對供體心臟造成不利的環(huán)境。 該研究指出近年心臟移植術(shù)前過渡期VAD 的使用率增加，而ECMO 使用率減少，但術(shù)后發(fā)生PGF 的風(fēng)險(xiǎn)并沒有降低。 Asha G 報(bào)道PGF發(fā)生時(shí)間的不同，采用ECMO 支持治療結(jié)果也不同。 兒童心臟移植術(shù)后行ECMO 輔助一年生存率為55%，其中發(fā)生晚期移植物衰竭的患兒一年生存率低于早期急性移植物衰竭的患兒（40% vs. 67%，P＝0.02），心臟移植術(shù)后 ECMO 支持的患兒，有顯著的人白細(xì)胞抗原敏感化，另外合并先天性心臟病、肺血管阻力和血肌酐水平高，與ECMO 支持后12個(gè)月內(nèi)的死亡率增加相關(guān)［26］。

3.2.2 VAD 在 PGF 治療中的應(yīng)用 VAD 輔助成人心臟移植術(shù)后PGF 的效果劣于ECMO，Takeda K 等人通過比較心臟術(shù)后重度PGF 患者分別行ECMO和VAD 支持后的結(jié)局，指出ECMO 支持患者病死率較 VAD 組低（19% vs. 41%），發(fā)生出血和腎功能不全需要透析治療的幾率也低于VAD 組（29.6% vs.76.5% 和 11.1% vs. 52.9%），使用 ECMO 的患者移植物功能恢復(fù)率和3 年生存率均較VAD 組高（89%vs. 59% 和 66% vs. 41%）［3］。 關(guān)于兒童心臟移植術(shù)后 VAD 輔助在 PGF 治療中的研究較少，Perri［27］于2012 年報(bào)道100 例接受心臟移植的患兒，15 例患兒術(shù)后出現(xiàn) PGF，其中 ECMO 輔助 15 例，后期轉(zhuǎn)為VAD 輔助3 例，結(jié)果顯示通過聯(lián)合使用 ECMO 和VAD，延長循環(huán)支持期，可幫助心肌恢復(fù)或?yàn)榈却俅我浦财饦蚪幼饔谩?/p>

盡管VAD 目前直接應(yīng)用于兒童心臟移植后PGF 的治療較少，但是VAD 可作為全人工心臟裝置的組成部分，發(fā)揮循環(huán)支持作用。 Ziegler 等［28］在2018 年利用現(xiàn)有的兒科機(jī)械循環(huán)支持技術(shù)構(gòu)建一個(gè)完整的人工心臟，成功救治一例心臟移植術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重PGF 的患兒，該患兒由于發(fā)生PGF 導(dǎo)致心肌壞死和廣泛心內(nèi)血栓形成需行心臟切除術(shù)，在無法使用VAD 行長期循環(huán)支持和缺乏嬰幼兒全人工心臟置換裝置的情況下，由 Gore－Tex 導(dǎo)管、Berlin Heart EXCOR 和PediMag 泵連接組成的人工心臟裝置為患兒提供循環(huán)支持，成功橋接過渡到二次心臟移植。

4 ECLS 臨床應(yīng)用局限性

隨著ECLS 在兒童心臟移植圍術(shù)期中的應(yīng)用越來越廣泛，其相關(guān)并發(fā)癥不可忽視。 常見的并發(fā)癥包括出血（插管部位出血和上消化道出血）、腎功能損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。 研究顯示，ECMO 與心臟移植術(shù)后15 天由凝血功能改變和腎功能衰竭等并發(fā)癥引起的較高死亡率相關(guān)［17］。 對于心臟移植術(shù)后發(fā)生PGF 行ECMO 支持，出血或血栓形成是體重小于 15 kg 患兒的主要死因［24］。 VAD 支持最主要的并發(fā)癥是神經(jīng)系統(tǒng)損傷，Almond 等［29］報(bào)道術(shù)前行VAD 支持過渡的患兒術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生率為33%。 其他并發(fā)癥包括出血、呼吸衰竭。 近十年來VAD 發(fā)展迅速，但目前仍然缺乏安全可靠的小型VAD，尤其是適用于年齡較小的嬰幼兒和新生兒的VAD。 VAD 長期使用穩(wěn)定性雖較好，但價(jià)格昂貴，其使用受到經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)療水平的限制。 此外，目前關(guān)于小兒VAD 停用的標(biāo)準(zhǔn)不明確，并且使用時(shí)常需切開心尖部，導(dǎo)致心肌損傷較大。 ECLS 在兒童心臟移植圍術(shù)期起到維持循環(huán)的作用，但無法改變供體不足的根本困境。

5 ECLS 在兒童心臟移植中的前景

目前兒童心臟移植由于供體不足，患兒等待移植時(shí)間較長，常規(guī)藥物治療無效時(shí)，ECLS 可幫助終末期心力衰竭患兒維持血液循環(huán)，平穩(wěn)過渡至接受心臟移植手術(shù)，術(shù)后輔助患兒渡過恢復(fù)期直至終末器官功能恢復(fù)。 隨著ECLS 不斷發(fā)展，需要研究微型化VAD，以滿足不同體表面積兒童的治療。 此外，VAD 支持也在向短期循環(huán)輔助方向發(fā)展，目前多種短期循環(huán)輔助離心泵如Rataflow 離心泵、Cent?riMag 血泵，在短期支持兒童心臟移植圍術(shù)期的循環(huán)穩(wěn)定和器官保護(hù)中發(fā)揮重要的作用。

6 總 結(jié)

綜上所述，ECLS 在兒童心臟移植圍術(shù)期發(fā)揮重要的作用，隨著技術(shù)的革新，傳統(tǒng)的ECMO 與新型VAD 在心臟移植中靈活應(yīng)用，ECMO 在術(shù)前過渡期具有短期循環(huán)支持效果，其遠(yuǎn)期生存率與VAD 輔助相比較低。 對于治療兒童心臟移植后PGF，ECMO目前仍是最主要的方法。 除ECMO 外，新型短期循環(huán)輔助支持設(shè)備也在兒童心臟移植圍術(shù)期開展使用，有研究表明其循環(huán)穩(wěn)定性以及術(shù)后并發(fā)癥低于ECMO［11］，但由于目前的研究多局限于小樣本量回顧性研究，研究結(jié)果可能存在一定的偏移，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性研究。