免疫檢查點(diǎn)抑制劑致免疫性心肌炎、肌炎1例

劉雅潔，馬雙雙，鄭佳彬，姜 紅，舒曉明，李利亞★

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科；3.中西醫(yī)結(jié)合心臟內(nèi)科；4.風(fēng)濕免疫科，北京 100029）

患者女性，82 歲，左肺腺癌術(shù)后3年，復(fù)發(fā)2年。既往高血壓、冠心病病史，經(jīng)歷多線化療、免疫回輸及中醫(yī)治療，病情持續(xù)進(jìn)展。2020年7月17日入院查血常規(guī)、肝腎功未見(jiàn)異常，腫瘤標(biāo)記物：CEA 12.87ng/ml（＜5）、CA-199＞1000 U/ml（＜27），心肌標(biāo)志物：CK 230IU/L（26～200）、CKMB 11IU/L（＜25）、肌紅蛋白（Myo）51.99ng/ml（＜58）、肌鈣蛋白（cTnT）0.008ng/ml（＜0.014，AMI：＞0.1）。骨掃描示骨轉(zhuǎn)移，于7月24日應(yīng)用特瑞普利單抗240mg 免疫治療，2 個(gè)周期后復(fù)查CA-199 899.8 U/ml，評(píng)效復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，考慮治療獲益。

2020年9月10日第3 周期免疫治療前入院復(fù)查，表現(xiàn)為乏力，髖部、下肢放射性疼痛，右下肢顯著，眼皮重墜，小便失禁，無(wú)胸悶、胸痛等心前區(qū)不適。查體雙下肢輕度水腫，右側(cè)顯著，雙上肢、左下肢肌力正常，右下肢肌力4+。查心肌標(biāo)志物：CK 4346.9IU/L、CK -MB 108IU/L、Myo 894.4ng/ml、cTnT 0.238ng/ml?？梢?jiàn)CK、CK-MB、cTnT 等顯著高于正常值，心電圖、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影等未見(jiàn)異常。未查CK-MM、肌電圖，因體內(nèi)金屬未查肌肉MRI。?？茣?huì)診示：患者肌酶指標(biāo)異常升高，無(wú)相關(guān)癥狀及心電圖指征，屬理化性心肌損傷，考慮與免疫相關(guān)，CK 升高與PD-1 所致骨病可能性大。診斷為免疫性心肌炎、肌炎。

治療：①暫停免疫治療，監(jiān)測(cè)心電圖、心肌酶譜等；②予甲強(qiáng)龍40mg Qd 靜脈點(diǎn)滴4d，后口服醋酸潑尼松30mg Qd，逐漸減量；③予谷胱甘肽保肝、輔酶Q10+煙酰胺改善心肌供血、硫酸氯吡格雷50mg Qd 抗板、奧美拉唑20mg Qd 抑酸護(hù)胃治療。規(guī)律復(fù)查心電圖未見(jiàn)異常。9月22日患者訴下肢疼痛明顯改善，仍感乏力、眠差及小便無(wú)力。復(fù)查：CK 317IU/L、CK -MB 39IU/L、Myo 129.7ng/ml，cTnT 0.398ng/ml，指標(biāo)較前明顯下降，但cTnT 較前升高。繼續(xù)予醋酸潑尼松30mg Qd 口服，9月23日病情平穩(wěn)出院。10月13日復(fù)查：CK 163IU/L、CK-MB 27IU/LL、Myo 39.69ng/ml、cTnT 0.176ng/ml，基本恢復(fù)至正常值，cTnT 較前明顯下降。11月12日復(fù)查心電圖、心肌標(biāo)志物等均未見(jiàn)異常，腫瘤標(biāo)記物：CA-199＞1000U/ml，胸部CT 示左肺結(jié)節(jié)較前增大，提示病情進(jìn)展，予安羅替尼靶向治療及局部放療，輔以中藥調(diào)節(jié)免疫及康萊特抗腫瘤治療。

討論免疫檢查點(diǎn)抑制劑 （immune checkpoint inhibitors，ICIs） 是針對(duì)程序性死亡蛋白1 （programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 （cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的單克隆抗體，主要通過(guò)阻斷去除T 細(xì)胞活化的抑制信號(hào)，進(jìn)而腫瘤反應(yīng)性T 細(xì)胞克服調(diào)控機(jī)制，產(chǎn)生有效的抗腫瘤效應(yīng)。ICIs 在臨床中發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，也帶來(lái)了免疫相關(guān)不良反應(yīng) （immune-related adverse events，irAEs）。irAEs 可累及全身各個(gè)器官，包括內(nèi)分泌腺體、皮膚、消化道、骨骼肌組織等，例如免疫相關(guān)性肺炎[1]、免疫性肌炎等，其中心臟毒性，尤其是免疫相關(guān)性心肌炎具有高度致死率而引發(fā)關(guān)注。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，單獨(dú)使用抗PD-1、抗PD-L1 或抗CTLA-4 治療時(shí)心肌炎發(fā)生率分別為0.5%、2.4%和3.3%，而抗PD-1 聯(lián)合抗CTLA-4 或抗PD-L1 聯(lián)合抗CTLA-4 治療時(shí)心肌炎發(fā)生率分別為2.4%和1%，且聯(lián)合應(yīng)用ICIs 治療惡性腫瘤時(shí)患者的心肌炎癥狀往往更嚴(yán)重。若出現(xiàn)嚴(yán)重免疫性心肌炎，其平均病死率約為46%，其中抗PD-1 聯(lián)合抗CTLA-4 相關(guān)心肌炎患者病死率高達(dá)67%，而抗PD-1 單藥相關(guān)心肌炎患者病死率為36%[3]。

本例提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑所引起的irAEs 管理的關(guān)鍵在于早診斷和早干預(yù)，建議臨床用藥前需完善相關(guān)檢查，盡早識(shí)別高?；颊?，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，多學(xué)科MDT 模式介入快速明確診斷及分級(jí)，以便早期治療，從而最大限度改善預(yù)后。

免疫治療在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用給腫瘤科醫(yī)師和患者帶來(lái)了新的希望，但目前對(duì)于其嚴(yán)重不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處理經(jīng)驗(yàn)并不豐富，臨床仍需要更多有效病例、臨床研究及薈萃分析等循證證據(jù)進(jìn)一步完善該領(lǐng)域。