阻塞性睡眠呼吸暫停與腦小血管病的研究進展

明 宣 楊 樟 楚 蘭△

1）貴州醫(yī)科大學神經病學教研室，貴州 貴陽 550004 2）貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是神經系統(tǒng)最常見的病理現象，臨床上大部分患者沒有任何癥狀，多隱匿起病，緩慢發(fā)展，CSVD 引起的缺血性腦梗死約占缺血性腦卒中的25%，且是血管性癡呆的最常見病因［1］，目前其具體病理機制尚不明確。阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea），OSA指睡眠中反復出現部分性或完全性的氣道阻塞，導致睡眠中間歇性呼吸停止和通氣不足的疾病，常常表現為睡眠時響亮的或不規(guī)則的鼾聲、日間嗜睡、晨起時頭痛及疲憊等［2］。流行病學調查顯示，全球約10 億成年人患有OSA，而尤以我國受累人群數量最多，達1 億7 千萬人，約每10 人即有1 人患有OSA［3］。

對于腦小血管病的預防，最有效的方式便是對于其危險因素的及早干預。除了常見的如高血壓、糖尿病、吸煙等可干預危險因素外［4］，OSA 容易被忽視。所以，探討OSA 與腦小血管病的關系對于腦小血管病的病因學研究尤為重要。

1 腦小血管病概述

CSVD 是大腦小穿支動脈，毛細血管，甚至小靜脈的疾病，可導致多種病變，這些病變在病理檢查、MRI 和CT 的大腦成像中可見。在影像學上，典型的CSVD包括白質高信號病變（white matter change，WMC）、腔隙性梗死、微出血（cerebral microbleeds，CMB）、淺表鐵沉積、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）擴大、微梗死和腦萎縮。CSVD 病程多呈慢性隱匿的特點［5］。目前國內外對CSVD的共識表明CSVD 是一個動態(tài)性、復雜性的全腦性疾病，其危險因素主要包括高血壓、高血糖、衰老、吸煙、高同型半胱氨酸、高脂血癥等，且與腦卒中（包括出血性和缺血性腦卒中）、癡呆和死亡的風險增加有關［6］。目前CSVD尚無特異性治療方案，需進一步深入研究，開發(fā)出有效的治療手段。而隨著中國逐步進入老齡化社會，CSVD越來越受到人們的關注。

2 阻塞性睡眠呼吸暫停概述

人類約有1/3的時間在睡覺?，F今睡眠不再被認為是被動的和同質的狀態(tài)，而是理解為由復雜且不斷變化的大腦活動、行為和生理狀態(tài)組成的周期。根據美國睡眠醫(yī)學學會制定的睡眠腦電圖指南，大腦的睡眠活動可分為快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）和非快速眼動（non rapid eye movement，NREM）睡眠［7］。REM 睡眠期的持續(xù)時間和強度隨著睡眠的進行而增加，但相對于NREM期其總的時間更短，一般來說，REM期在一夜睡眠中大致占20%～25%，一般主要在睡眠的后半段分散為3～6次出現［8］。

OSA 是由于完全或部分氣道阻塞而導致睡眠中間歇性呼吸停止。反復的呼吸暫停和通氣不足會導致間歇性低氧血癥，高碳酸血癥，微覺醒和睡眠不足。OSA診斷金標準為多導睡眠腦電監(jiān)測（polysomnography，PSG），根據呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI），AHI 在5～15 次/h、16～30 次/h 及＞30 次/h 對應地OSA 被分為輕度、中度及重度OSA［2］。在一項流行病學調查中，女性中度至重度睡眠呼吸障礙（＞15次/h呼吸暫停低通氣事件）的發(fā)生率為23.4%，男性則為49.7%［9］。此外，很多學者根據OSA 的呼吸事件與睡眠分期的相關性，將OSA 分為快眼動期睡眠（rapid eye movement，REM）相 關 的OSA（REM-OSA）與非快眼動期（non rapid eye movement）相 關 的 OSA（NREM-OSA）。REM-OSA 有 多 種 定 義：（1）總AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2；（2）總AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2，并且AHINREM＜15；（3）總AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2，AHINREM＜8。在OSA 患者中，因為定義的不同，REM-OSA 所占比例為：

10%～36%［10］。

3 OSA與CSVD

OSA 會導致睡眠破碎和間歇性低氧血癥等，與高血壓，血管內皮細胞功能紊亂，胰島素抵抗、脂質代謝異常等這些血管病變危險因素有明確相關性，不僅參與了心血管疾病、代謝功能障礙的發(fā)生發(fā)展［11-14］，還會損害神經突觸功能和腦灌注［15］，影響腦組織液和代謝產物通過血管周圍間隙的清除［16-18］，導致認知功能障礙［19-20］。LLOYD 等［21］在動物模型上的研究表明OSA 使收縮壓升高，加速了血腦屏障的破壞，而且激活了小膠質細胞，并加重了腦小血管病相關病變的進展。

CHO 等［22］研究表明，中重度OSA 是無癥狀腦梗死和腔隙性腦梗死的獨立危險因素。而在高血壓人群中，SABIN等［23］發(fā)現重度OSA與腔隙性腦梗死獨立相關。KOO等［24］研究則發(fā)現，中度至重度的AHI 與OSA 患者中CMB的個數呈正相關關系，且是CMB 的獨立預測因子。在HUANG 等［25］研究中，與健康人相比，OSA 患者中CSVD 更為普遍，而且出現在基底神經節(jié)和半卵圓中心的PVS 與OSA 的嚴重程度呈正相關。然而在CHO 與HUANG 等薈萃分析中均明確指出OSA 與WMC、腔隙性梗死的相關性，但均未發(fā)現OSA 與CMB、PVS的相關性，CHO等猜測這可能與各研究中MR檢查場強及敏感度相對較低，以至于不能檢出CMB及PVS所引起［26-27］。而JIA等［28］研究則發(fā)現，相對于健康人群，OSA 患者不僅更多地檢出了增大的PVS，而且更多地出現了認知障礙。

SONG 等［29］研究進一步指出中度至重度OSA（AHI＞15）不僅與出血性損害（主要是CMB）相關還與腦缺血病灶（WMC 與PVS）相關。ZACHARIAS等［30］研究表明，OSA與WMC具有顯著的相關性。而DEL BRUTTO 等［31］研究發(fā)現，獨立于人口統(tǒng)計學資料相關指標和心血管疾病相關危險因素，中度至重度OSA 的個體發(fā)生WMC 是無至輕度OSA 的個體的4 倍。而通過磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的評估，LEE 等［32］發(fā)現OSA 患者腦白質完整度較健康對照組受損。同樣通過DTI 的評估，BARIL 等［33］在55～85 歲人群中發(fā)現，輕度OSA 即可引起腦白質病變。不僅如此，未治療的OSA 患者，在白質損害的腦功能區(qū)還出現了相關認知功能障礙［34］。

不僅如此，OSA對腦萎縮的影響也不容忽視，KIM 等［35］通過對OSA 患者8～44 個月的隨訪發(fā)現，未接受持續(xù)氣道正壓通氣治療（continuous positive airway pressure，CPAP）治療的OSA患者出現了大范圍的腦萎縮，而原有腦萎縮的OSA 患者經過長期CPAP 治療后出現了局部腦組織體積的增長。CHO 等［36］研究顯示，OSA 嚴重程度與額頂葉皮層厚度相關，OSA越嚴重，皮層厚度越薄。即使在兒童OSA患者，與健康兒童相比，PHILBY 等［37］同樣也發(fā)現額頂葉皮層體積的縮小。不僅如此，OWEN 等［38］研究表明，OSA 還與髓鞘的脫失有關。通過腦白質體積、灰質及腦室系統(tǒng)體積評估腦年齡，WEIHS等［39］研究表明，OSA與腦年齡有較強的相關性，OSA 越嚴重，腦年齡就越老。

目前的研究揭示了OSA 與CSVD 的相關性［40］，但隨著很多學者對REM-OSA 的關注，發(fā)現REM-OSA實際上具有更強的致病作用，并且往往處于被忽視的狀態(tài)［41］。如果總體AHI 不符合OSA 臨床診斷標準（AHI＞5 次/h），呼吸事件主要出現在REM睡眠期的患者是否應治療？目前尚無共識。實際上REM中的阻塞性呼吸暫停和呼吸不足的持續(xù)時間更長，部分原因是REM睡眠期間低氧和高碳酸血癥的呼吸驅動降低，且REM 睡眠中興奮性去甲腎上腺素能和5-羥色胺能對上呼吸道肌群運動神經元輸入的減少，進一步減少了上呼吸道擴張肌肌張力，并顯著增加了上呼吸道塌陷的趨勢［42］。FULTZ 等［43］通過功能性磁共振成像（fMRI）也發(fā)現人類睡眠時神經脈沖電行為與大腦血流動力學節(jié)律及腦脊液循環(huán)動力學節(jié)律相關。而MOKHLESI 等［44］研究發(fā)現70%以上的AHIREM≥15 的患者在臨床上將被歸類為無OSA或輕度的OSA。一項平均隨訪6.6 a的研究表明，在最初為正常夜間杓形血壓的參與者中，快眼動期睡眠期的睡眠呼吸暫停事件（REM OSA）與夜間血壓的非杓形改變獨立相關［45］。SASAKI等［46］通過對每個睡眠期末的血壓監(jiān)測，發(fā)現與NREM OSA相比，REM OSA會引起更大幅度的血壓升高。此外，在新診斷的妊娠期糖尿病患者中，通過貝葉斯信息準則對多個模型的比較，IZCI等［47］發(fā)現AHIREM與糖尿病風險之間有更強的相關性。ACOSTA 等［48］研究表明中至重度AHIREM在人群中很普遍，即使在依據總AHI 計算分類為不存在或輕度OSA的人群中也是如此，并且AHIREM與重要的心腦血管危險因素（如代謝綜合征和糖尿病）獨立相關。LIN 等［49］通過評價外周動脈僵硬度指數（順應性指數compliance index，CI）發(fā)現，AHIREM與CI 獨立相關，而不是總AHI 或AHINREM，且有顯著的量效關系，隨著AHIREM在四分位數范圍的增加（從12.0～54.3 次/h），CI將降低9.6%。

在臨床實踐中，是OSA 的一線治療方案，通常每晚使用達4 h 的CPAP，患者就被認為對治療具有足夠的依從性。然而，在熄燈后僅僅4 h的CPAP使用會使得REM睡眠期間出現的呼吸事件處于未治療的狀態(tài)。在一項OSA和頑固性高血壓共病患者的隨機對照試驗中，研究者發(fā)現CPAP 使用小時數與24 h 平均血壓降低之間存在顯著的正相關關系［50］。因為REM 睡眠主要出現在睡眠后半段，入睡后僅僅4 h的CPAP治療將無法覆蓋可能更具致病性的REM-OSA，從而使得治療效果不盡人意，不能降低心腦血管疾病風險［51］。而薈萃分析指出，＞4 h 的CPAP 治療才能降低OSA 患者心腦血管疾病風險［52］。

4 結論與展望

OSA 與CSVD 的發(fā)生發(fā)展緊密相關，亟需得到臨床上的重視，OSA 患者應完善顱腦MR 等檢查，而CSVD 患者也應該完善PSG，這將有助于早期發(fā)現和早期干預CSVD。同時，作為OSA 的一線治療手段，CPAP，其常規(guī)治療時間不能降低心腦血管疾病風險，可能與未覆蓋更具致病性的REM-OSA 相關，OSA患者的CPAP 治療時間上應盡量延長到每日4 h 以上，以有效降低OSA 患者心腦血管疾病風險。