白蛋白結(jié)合型紫杉醇在中晚期宮頸鱗癌的應(yīng)用研究進(jìn)展

辛元春 張春林

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅蘭州 730000

白蛋白結(jié)合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel，nab-PC）屬于紫杉醇的一類，在臨床化療工作中應(yīng)用廣泛，在宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等惡性病變?cè)\療中均有采用，這是首個(gè)基于納米白蛋白結(jié)合技術(shù)研發(fā)的藥物[1-3]，與其他傳統(tǒng)類型的紫杉醇相較，nab-PC具有用藥后腫瘤細(xì)胞藥物濃度較高、過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低等優(yōu)勢(shì)[4-5]。宮頸癌是女性群體較為高發(fā)的一類惡性病變，在婦科診療中較為常見(jiàn)，尤以宮頸鱗狀細(xì)胞癌這一病理類型最為多見(jiàn)，相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前全球范圍內(nèi)，每年宮頸癌的新增病例超52萬(wàn)例，其中超80%的病例來(lái)自發(fā)展中國(guó)家，而每年因?qū)m頸癌死亡的女性達(dá)23 萬(wàn)例[6-7]。

紫杉醇及紫杉醇類藥物在宮頸癌化療中較為常用，而診療中發(fā)現(xiàn)，紫杉醇傳統(tǒng)劑型因溶解度較低，需要輔以助溶劑，如聚山梨醇酯、乙醇、聚氧乙烯蓖麻油等[8]，而助溶劑的干預(yù)會(huì)增加毒性反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等的風(fēng)險(xiǎn)，這也是傳統(tǒng)診療中需要予以抗組胺、皮質(zhì)類固醇等預(yù)處理的主要原因。nab-PC有效彌補(bǔ)了傳統(tǒng)劑型紫杉醇的不足，目前本藥已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌等惡性病變的一線治療。本文主要結(jié)合近年來(lái)nab-PC應(yīng)用于中晚期宮頸鱗癌相關(guān)的研究資料，就相關(guān)應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 nab-PC的抗腫瘤機(jī)制

紫杉醇屬細(xì)胞周期特異性藥物，本藥能夠有效預(yù)防微管的解聚，提升其穩(wěn)定性，在誘導(dǎo)有絲分裂的基礎(chǔ)上持續(xù)性阻滯于G2/M期，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂，達(dá)到較好的滅活效果。與此同時(shí)，紫杉醇能夠通過(guò)P53、BCL-2等凋亡因子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)機(jī)體巨噬細(xì)胞以提升免疫功能，協(xié)同發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的效果[9-10]。但紫杉醇不溶于生理鹽水，故而需要助溶劑的輔助，而助溶劑與機(jī)體溶解時(shí)，釋放的組胺會(huì)誘發(fā)機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)助溶劑可能會(huì)將紫杉醇分子包裹，影響其正?？鼓[瘤效果的發(fā)揮，故而其應(yīng)用存在一定限制。

nab-PC為紫杉醇新型制劑，通過(guò)納米技術(shù)將紫杉醇與白蛋白結(jié)合，是一種較為新型的復(fù)合型紫杉醇，相較于傳統(tǒng)劑型紫杉醇，本藥的溶解度顯著提高，易在生理鹽水中溶解。nab-PC給藥過(guò)程中無(wú)需助溶劑干預(yù)，安全性顯著提升，且簡(jiǎn)化了預(yù)處理步驟。機(jī)體白蛋白作為nab-PC的穩(wěn)定劑與載體[11]，能夠有效促進(jìn)藥物在機(jī)體腫瘤細(xì)胞內(nèi)的分布。nab-PC的特點(diǎn)即將紫杉醇與白蛋白結(jié)合，其中白蛋白是一種自然載體，是性激素、脂肪酸等疏水分子的載體，在機(jī)體能夠與白蛋白受體結(jié)合激活小窩蛋白-1，從而促進(jìn)經(jīng)細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。nab-PC為白蛋白復(fù)合體，也能夠通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞輸送至機(jī)體各個(gè)組織中，再送達(dá)到腫瘤細(xì)胞內(nèi)[12]。同時(shí)藥物在機(jī)體內(nèi)運(yùn)送過(guò)程中，能夠直接利用酸性分泌蛋白，將其特異性吸附[13]，而這一蛋白與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移存在較為緊密的聯(lián)系。

2 nab-PC在中晚期宮頸鱗癌患者中的應(yīng)用

nab-PC為化療用藥，目前應(yīng)用于中晚期宮頸鱗癌患者中的化療方式有姑息性化療、新輔助化療、輔助化療、增敏化療等，化療方案主要分為單藥化療及聯(lián)合化療，其中單藥紫杉醇是用于中晚期宮頸鱗癌的合理方案，而聯(lián)合化療工作的開(kāi)展一般以順鉑為基礎(chǔ)，有研究[14]進(jìn)行了不同用藥方案在復(fù)發(fā)性宮頸癌、轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的應(yīng)用效果評(píng)價(jià)，臨床研究顯示，順鉑聯(lián)合紫杉醇、卡鉑聯(lián)合紫杉醇這兩種用藥方案患者的總生存期相當(dāng)，但患者對(duì)卡鉑聯(lián)合紫杉醇這一給藥方案的耐受性更好?，F(xiàn)就近年來(lái)nab-PC的單藥化療、聯(lián)合化療相關(guān)研究情況進(jìn)行分析：

2.1 nab-PC的單藥化療

黃彤輝[15]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分析了本藥單一用藥對(duì)宮頸癌Caski細(xì)胞的抑制作用，研究顯示促凋亡效果突出。閆彩霞等[16]對(duì)部分晚期宮頸癌患者開(kāi)展了單藥化療，其中鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移患者共23例，隨機(jī)分組后分別接受紫杉醇、nab-PC化療干預(yù)，結(jié)果顯示后者的效果更為突出，且藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。nab-PC作為一種新型紫杉醇溶劑，注射給藥后停留血循環(huán)的時(shí)間較短，能夠快速分布于組織中，起效迅速，且有助于緩解病患的痛苦，單藥化療的效果基本滿意。nab-PC單藥化療時(shí)發(fā)生三度感覺(jué)神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，但基本可在短時(shí)間內(nèi)控制好轉(zhuǎn)。

2.2 nab-PC的聯(lián)合化療

宮頸癌屬于生殖系統(tǒng)惡性病變，具有惡性病變的普遍特征，即病變?cè)缙谌狈μ卣餍员憩F(xiàn)，易被忽略，也易被誤診為子宮肌瘤、宮頸息肉、宮頸炎性病變等，診療中絕大部分宮頸癌患者確診時(shí)已處于中晚期，這類患者多需要結(jié)合化療干預(yù)以改善預(yù)后[17-19]。而伴隨醫(yī)學(xué)研究的深入，針對(duì)中晚期宮頸鱗癌的治療，由單藥干預(yù)逐步向聯(lián)合用藥發(fā)展。其中聯(lián)合鉑類化療在診療中較為常用，張峻霄等[20]對(duì)部分晚期婦科腫瘤患者開(kāi)展了聯(lián)合化療，其中52例宮頸癌患者，分別接受nab-PC聯(lián)合卡鉑治療，或聯(lián)合奧沙利鉑治療，其中宮頸癌患者疾病穩(wěn)定率為30%，4%的患者完全緩解，而有50%的患者部分緩解，聯(lián)合卡鉑這一化療方案的近期效果更為突出。姚威[21]分析了對(duì)晚期宮頸癌患者給予nab-PC聯(lián)合奈達(dá)鉑化療的效果，首次療程時(shí)開(kāi)展了過(guò)敏預(yù)處理，分別給予20 mg地塞米松、400 mg西咪替丁、40 mg苯海拉明靜脈注射給藥，確保未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)后給予100 mg的nab-PC混入20 ml生理鹽水中靜脈滴注給藥，給藥時(shí)間控制在30 min左右，研究結(jié)果顯示聯(lián)合化療后完全緩解率為4.44%，部分緩解率為51.11%。最為常見(jiàn)的毒性反應(yīng)為骨髓抑制，發(fā)生率為28.89%，其余毒性反應(yīng)較為輕微。本組患者中無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為（9.15±1.36）個(gè)月，總體生存時(shí)間為（16.65±3.28）個(gè)月，預(yù)后效果較為滿意，且這一聯(lián)合化療方案的安全性較高。陳漢華等[22]對(duì)部分宮頸癌患者術(shù)后患者開(kāi)展了聯(lián)合化療，依據(jù)治療方法分組后，兩組患者分別接受nab-PC聯(lián)合順鉑新輔助化療、紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療，在治療不良反應(yīng)的分析中，常見(jiàn)不良反應(yīng)有蕁麻疹、低血壓、周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變、腎功能異常等，其中前兩種不良反應(yīng)存在顯著的聯(lián)合化療方案的差異，前種新輔助化療的發(fā)生率較低。同時(shí)nab-PC聯(lián)合順鉑新輔助化療的總有效率為53.85%，術(shù)后一年復(fù)發(fā)率為3.85%，治療及預(yù)后效果均要顯著優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合化療。朱冰鷗等[23]納入108例中晚期宮頸癌患者為研究目標(biāo)，依據(jù)患者化療方案進(jìn)行分析，分別開(kāi)展nab-PC新輔助化療、紫杉醇新輔助化療干預(yù)，化療后兩組患者腫瘤直徑均顯著縮小，而前種化療方案腫瘤直徑縮小率顯著高于后種化療方案。在血清中血管新生指標(biāo)含量對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，化療后宮頸癌患者血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxiainducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶 -9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等指標(biāo)均顯著降低，即兩種化療方案均能夠有效抑制新生血管，而nab-PC的抑制效果更為突出[24-25]，同時(shí)也能夠直觀表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇在降低機(jī)體腫瘤負(fù)荷方面的效果更好。

3 小結(jié)

宮頸癌患者的治療以根治性手術(shù)、放化療干預(yù)等為主，預(yù)后效果較為滿意，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等是導(dǎo)致中晚期宮頸癌治療失敗的主要原因，這也是目前診療的難點(diǎn)。本文結(jié)合部分臨床實(shí)際研究資料，分析了nab-PC在中晚期宮頸鱗癌患者中的應(yīng)用效果，顯示與傳統(tǒng)紫杉醇相較，nab-PC在單藥化療、聯(lián)合化療方面的效果均較為滿意，而關(guān)于nab-PC聯(lián)合放療、分子靶向治療等的相關(guān)研究資料較少，還有待臨床進(jìn)一步探索研究，以更好的發(fā)揮這一化療藥物的價(jià)值，提升宮頸鱗癌患者的干預(yù)效果。