多粘菌素B致外周感覺異常個案報道并文獻復習

孫瑞萍，喬 逸，楊志福，湯迎爽，楊瑞霞，孫 寶（.西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 70038；.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7003）

1 臨床資料

患者，男性，42歲，身高160 cm，體質(zhì)量54 kg，因“雙肺肺膿腫、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌肺炎”于2020年10月24日入住我院呼吸與危重癥醫(yī)學科?；颊呒韧w健，無糖尿病、高血壓、冠心病等基礎疾病史，無精神疾病史，無家族遺傳病史，否認食物、藥物過敏史。入院24 d前于院外經(jīng)過系列經(jīng)驗性抗感染治療后療效不佳，入我院前2 d痰培養(yǎng)報碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB），入院后根據(jù)患者臨床癥狀及院外病原學結果，給予注射用多粘菌素B（50萬單位，q 12 h，首劑100萬單位+0.9%氯化鈉注射液100 mL）聯(lián)合替加環(huán)素抗感染治療。入院當日輸注首劑100萬單位注射用多粘菌素B約40 min后患者訴口唇、雙手麻木，但可耐受。查體：T 38.2 ℃，HR 100次·min-1，R 25次·min-1，BP 120/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；聽診雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕性啰音；正常面容，雙上肢肌力弱。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞8.04×109·L-1，中性細胞比率51.3%，嗜酸細胞比率13.7%，血小板449×109·L-1；生化全項：谷胱甘肽還原酶161.03 U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶77 U·L-1，γ-谷氨酰轉移酶246 U·L-1，堿性磷酸酶277 U·L-1，前白蛋白137 mg·L-1，肌酸激酶162 U·L-1；尿素6.1 mmol·L-1，肌酐89.6 μmol·L-1；C-反應蛋白149 mg·L-1，降鈣素原1.36 μg·L-1；凝血：纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物4.47 μg·mL-1，D-二聚體550 μg·L-1；尿常規(guī)：尿葡萄糖（2+），尿隱血（2+）；PPD、T-SPOT均陰性，其余無異常；胸部CT：肺膿腫伴肺部感染。

治療：患者堅持輸注完100萬單位注射用多粘菌素B（約60 min），臨床未做特殊干預，輸注結束約90 min后患者訴口唇、雙手麻木逐漸好轉，約4 h后患者訴口唇、雙手麻木癥狀完全消失。臨床藥師綜合分析后認為患者口唇及雙手麻木很可能為注射用硫酸多粘菌素B引起的神經(jīng)毒性?；颊呷苑磸桶l(fā)熱，感染尚未控制，另外考慮肺部CRAB感染，替加環(huán)素為抑菌藥，且在肺泡上皮襯液中藥物濃度較低，單用替加環(huán)素療效可能欠佳，鑒于該藥對治療的必要性，建議在密切監(jiān)護下仍繼續(xù)聯(lián)合硫酸多粘菌素B抗感染治療（硫酸多粘菌素B維持治療量建議50萬單位輸注至少1 h以上）?；颊邚娏揖芙^再次輸注注射用多粘菌素B，臨床上僅繼續(xù)單獨輸注替加環(huán)素抗感染治療，患者未再出現(xiàn)口唇、雙手麻木癥狀。入院治療3 d后患者無外周感覺異常等相關癥狀，予以出院。

2 討論

2.1 關聯(lián)性評價

注射用硫酸多粘菌素B（商品名：雅樂，規(guī)格：50萬單位，批號：1905805，上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司）說明書中提到神經(jīng)毒性不良反應包括面部潮紅、頭暈及共濟失調(diào)、嗜睡、外周感覺異常、呼吸暫停等。該例患者在開始使用注射用硫酸多粘菌素B之前，無任何神經(jīng)系統(tǒng)相關異常癥狀，在輸注該藥（100萬單位）約40 min后出現(xiàn)口唇、雙手麻木癥狀，輸注結束約90 min后患者訴口唇、雙手麻木逐漸好轉，約4 h后訴口唇、雙手麻木癥狀完全消失。患者拒絕再次輸注硫酸多粘菌素B，繼續(xù)輸注治療方案中其他藥物后未再出現(xiàn)口唇、雙手麻木癥狀。入院治療3 d后患者出院，出院時患者無外周感覺異常相關癥狀。該例不良反應的發(fā)生與硫酸多粘菌素B的使用有合理的時間關系，臨床表現(xiàn)與多粘菌素B引起的神經(jīng)毒性特點相符。文獻研究顯示，主要合并用藥替加環(huán)素不會增加患者外周感覺異常的風險[1-2]。采用Naranjo評估量表法[3]對該例ADR進行關聯(lián)性評價，計分為6分，因此判定該患者發(fā)生感覺異常與輸注硫酸多粘菌素B的關聯(lián)性評價結果為“很可能”。

2.2 多粘菌素引起神經(jīng)毒性的特點及臨床表現(xiàn)

多粘菌素常見的不良反應為腎毒性（急性腎損傷），神經(jīng)毒性并不常見，還可能出現(xiàn)包括變態(tài)反應及多粘菌素霧化給藥方式下刺激氣道產(chǎn)生輕微癥狀（如咳嗽，咽痛及胸悶）。

早期的研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素治療肺囊性纖維化患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，主要癥狀為感覺異常（約7%）[4-5]。近年來，也有關于多粘菌素治療肺囊性纖維化患者發(fā)生神經(jīng)毒性的個案報道[6]，兩位患者均為初始腎功能正常的青年男女，且均在全身靜脈使用多粘菌素E 30 min后出現(xiàn)感覺異常癥狀，并在停藥后24 h內(nèi)完全康復。其中31歲男性患者同時合并眩暈、低血壓，在停藥36 h再次減量使用并輸注1.5 h后僅出現(xiàn)輕微感覺異常，隨后將每日總劑量分4次以q 6 h，每劑輸注1.5 h以上，繼續(xù)給藥9 d，患者耐受性好，未再出現(xiàn)感覺異常及其他相關癥狀。另一例33歲女性患者，同時靜脈合并使用具有神經(jīng)毒性的妥布霉素，患者于44 h后選擇再次霧化吸入多粘菌素E，未再發(fā)生任何相關不良事件。

有個案報道[7]顯示，1例72歲男性，在行主動脈瓣置換術和冠狀動脈搭橋術時使用多粘菌素B 100萬單位局部灌洗，術后患者出現(xiàn)尺神經(jīng)刺激反應減弱，停藥后4 h患者完全康復。另有報道[8]表明，1例75歲男性，因腎功能衰竭（終末期）、前列腺癌、尿路感染，予多粘菌素B（250萬單位，tid）行膀胱灌注，患者于3 d后逐漸昏迷，出現(xiàn)全身性癲癇發(fā)作，遂停止膀胱灌注多粘菌素，患者于當天開始好轉，并在48 h內(nèi)逐漸恢復正常意識狀態(tài)。

有研究[9]顯示，1例18歲女性，因反復肺部感染，抗感染治療聯(lián)用硫酸多粘菌素B（50萬單位+0.9%氯化鈉注射液100 mL，bid，ivgtt），于靜脈滴注該組藥物10 min后，患者出現(xiàn)舌頭、手指、四肢麻木、無力等癥狀，肢體活動受限，并伴全身瘙癢，立即停藥后給予地塞米松（5 mg+0.9%氯化鈉注射液20 mL，iv），維生素C注射液（1 g+5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt），葡萄糖酸鈣注射液（1 g+5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt），30 min后患者全身麻木、瘙癢減輕，肢體活動受限癥狀有所緩解。次日在密切監(jiān)護下加大溶媒用量繼續(xù)應用硫酸多粘菌素B（50萬單位+0.9%氯化鈉注射液250 mL，bid，ivgtt），患者再次出現(xiàn)輕微麻木、無力、瘙癢癥狀，肢體活動未受限，均可耐受，繼續(xù)接受多粘菌素B治療一周后，咳嗽、咳痰癥狀好轉出院。

總體來說，多粘菌素引起的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為感覺異常、神經(jīng)刺激反應減弱、眩暈、昏迷、肢體無力、癲癇發(fā)作、呼吸暫停等，檢索到的個案報道中神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀最早發(fā)生是在靜脈應用藥物10 min后，最晚發(fā)生在應用多粘菌素30 d后。故對于所有應用多粘菌素的患者，建議在給藥后3 d內(nèi)進行嚴密監(jiān)測，30 d內(nèi)不放松警惕。同時注意到所有應用多粘菌素（包括多粘菌素B和多粘菌素E）后發(fā)生神經(jīng)毒性不良反應的個案報道[6-9]中患者均在停用相關藥物或調(diào)整使用方法、用量后完全康復，無死亡或預后不佳報道，可以看出多粘菌素所致神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應，多是良性且可逆的。

2.3 多粘菌素所致神經(jīng)毒性的發(fā)生機制及危險因素

多粘菌素致感覺異常、肢體麻木的神經(jīng)系統(tǒng)毒性機制考慮與該藥導致神經(jīng)肌肉接頭阻滯相關，可能是由于突觸前膜乙酰膽堿釋放受到抑制，競爭性抑制乙酰膽堿，或長時間去極化，消耗鈣離子有關[10-11]，其明確的發(fā)生機制還需更多臨床病例的積累和進一步的藥理研究。

另外，多粘菌素B主要是通過腎臟代謝，腎功能不全亦為神經(jīng)毒性發(fā)生的危險因素[12-13]，多粘菌素B說明書中的黑框警告中也提到：硫酸多粘菌素B引起的神經(jīng)毒性反應可表現(xiàn)為煩躁，乏力，嗜睡，共濟失調(diào)，口感異常，四肢麻木和視力模糊等，這些現(xiàn)象與藥品血藥濃度過高相關，通常發(fā)生在腎功能不全或腎損傷患者中。因此在一些腎功能不全或存在腎損傷患者中謹慎使用多粘菌素或使用過程中嚴密監(jiān)測可能的神經(jīng)系統(tǒng)毒性相關癥狀。上文提到的個案報道[6,9]，提示我們使用多粘菌素發(fā)生神經(jīng)毒性反應及其嚴重程度可能還與臨床藥物使用劑量、濃度及給藥速度相關。

另外多粘菌素B黑框警告中提示：靜脈注射多粘菌素B時，應盡量避免同時使用其他神經(jīng)毒性或腎毒性藥物，否則可能發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯。有報道[6]顯示，1例33歲女性在同時靜脈聯(lián)用多粘菌素E和妥布霉素后發(fā)生感覺異常、嗜睡、頭痛，患者停藥44 h后再次霧化吸入多粘菌素E，未再發(fā)生任何相關不良事件，提示臨床此例神經(jīng)毒性反應與同時靜脈聯(lián)用具有神經(jīng)毒性的藥物相關。

2.4 臨床使用建議

隨著細菌耐藥形勢的嚴峻和新型抗菌藥物研發(fā)的遲滯，硫酸多粘菌素B在臨床的應用會逐漸廣泛。其神經(jīng)系統(tǒng)毒性雖然不是最為突出且多是良性可逆的，但是出現(xiàn)后也會影響臨床治療決策或患者情緒，尤其個別嚴重者會出現(xiàn)呼吸衰竭或呼吸暫停。因此，建議臨床在使用多粘菌素出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應后，可停用多粘菌素，一般情況下不需要用藥干預，停藥處理后相關癥狀可自行緩解[6-8]。停藥后癥狀未明顯緩解或已經(jīng)出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀（如眩暈、昏迷、癲癇發(fā)作、呼吸抑制等）的患者，可給予相應對癥處理治療[6,8]。此外臨床上使用此類藥物時，應避免同時使用其他具有神經(jīng)毒性或腎毒性藥物，以免發(fā)生不必要的神經(jīng)毒性相關癥狀?！稛岵　穂14]中推薦使用多粘菌素B治療時，負荷量：2.5 mg·kg-1，靜脈輸注2 h以上，維持量：12 h后1.5 mg·kg-1，靜脈輸注1 h以上，然后12 h重復。結合以往使用經(jīng)驗，建議臨床使用多粘菌素時緩慢輸注，必要時可增加溶媒量以減少不良反應的發(fā)生或減輕已經(jīng)發(fā)生的不良反應相關癥狀的嚴重程度。

綜上，多粘菌素引起神經(jīng)毒性發(fā)生機制尚未完全明確，在使用該藥過程中，臨床藥師作為治療團隊一員，應嚴把多粘菌素適應證，及時評估患者發(fā)生神經(jīng)毒性的相關危險因素，在使用過程中關注患者用藥的劑量、濃度、輸注速度，并密切監(jiān)測多粘菌素相關不良反應的發(fā)生。