PD-1抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎1例

劉嘉瑩，張 華，蔡燈塔（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 開封 475000）

1 臨床資料

患者，男性，56歲，因“胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，憋喘近10 d”于2019年11月25日入院。患者于2018年3月診斷為胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移， HER-2（-），接受多線化療。2018年11月21日給予伊立替康聯(lián)合PD-1抑制劑納武利尤單抗四線治療，具體用藥為：鹽酸伊立替康注射液200 mg，st，ivgtt，d1；納武利尤單抗200 mg，st，ivgtt，d2，q 2 w，過程順利，療效評價為部分緩解（partial response，PR）。2019年6月14日調(diào)整為納武利尤單抗200 mg，q 2 w，ivgtt，d1維持治療，療效評價：維持PR。近10 d患者憋喘癥狀明顯，為進一步檢查及治療入院。

患者既往吸煙25支·d-1，吸煙史30年，現(xiàn)已戒斷。2018年11月17日肺部CT示：雙肺肺大泡、肺氣腫。否認其它病史及食物藥物過敏史。

入院體格檢查：T 36.5 ℃，P 76次·min-1，R 18次·min-1，BP 116/84 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高175 cm，體重78 kg，體表面積1.91 m2，KPS評分90分。叩診清音，呼吸規(guī)整，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。

患者入院后主訴活動后乏力，憋喘明顯，11月26日血常規(guī)示：WBC 5.19×109·L-1，N% 64.4%，RBC 4.3×1012·L-1，血紅蛋白136 g·L-1，PLT 205×109·L-1；肺部CT示：雙肺磨玻璃密度影，結(jié)合臨床治療史及實驗室檢查，除外特殊感染和藥物損傷可能。考慮炎癥為納武利尤單抗所致，暫停納武利尤單抗的治療，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（60 mg，bid，ivgtt）治療。3 d后患者訴喘憋較前明顯好轉(zhuǎn)，7 d后復(fù)查肺部CT示雙肺磨玻璃密度影較前吸收好轉(zhuǎn)，激素減量至60 mg，qd，ivgtt，此后激素逐漸減量至停用。2020年4月2日患者因停用PD-1抑制劑后出現(xiàn)病情進展，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院再次輸注納武利尤單抗（200 mg，st，ivgtt，d1），輸注2 d后患者出現(xiàn)活動后憋喘，約2周后減輕。2020年5月3日復(fù)查CT示：新增雙肺斑片影，不良反應(yīng)分級1級，此后未再使用納武利尤單抗。因患者免疫治療療效明顯，同時考慮PD-L1抑制劑發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的風(fēng)險可能較PD-1抑制劑更小，2020年6月12日給予調(diào)整治療方案為阿替利珠單抗（1200 mg，q 3 w，ivgtt），治療4個月后患者復(fù)查肺部CT提示未有新發(fā)炎癥出現(xiàn)。

2 討論

T細胞中表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。PD-1抑制劑通過阻斷T細胞上表達的抑制性受體及相關(guān)配體的相互作用，抑制免疫檢查點的活性，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，來提高抗腫瘤作用[1]。免疫治療已成為繼化療、靶向治療后晚期惡性腫瘤的又一重要治療模式[2]。免疫治療在廣泛應(yīng)用于各種腫瘤治療的同時，藥物導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良事件也隨之發(fā)生，一項Meta分析顯示，PD-1/PD-L1抑制劑致死的主要原因為免疫相關(guān)性肺炎（35%）[3]。若處理不當(dāng)，有潛在的致命風(fēng)險。本文通過1例使用PD-1抑制劑納武利尤單抗后出現(xiàn)的免疫相關(guān)性肺炎，探討免疫相關(guān)性肺炎的不良反應(yīng)特點、發(fā)生機制、危險因素以及處理原則，為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

免疫相關(guān)性肺炎是一種罕見且有致命威脅的嚴重不良事件。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，肺炎發(fā)生率小于5%，3級以上的肺炎發(fā)生率為0 ～ 1.5%[4-5]。但有研究[5-6]顯示，在真實世界中免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率似乎更高（19%）。免疫相關(guān)性肺炎可能在任何時間發(fā)生（9 d ～ 19.2個月），但與其他免疫相關(guān)不良事件（immune related adverse events，irAEs）相比，肺炎發(fā)生的時間相對較晚，中位發(fā)生時間在2.8個月[7]。在所有肺炎病例中，72%患者為1 ～ 2級，臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱等肺炎常見癥狀，影像學(xué)檢查最主要的特征為肺磨玻璃樣影改變，也可表現(xiàn)為網(wǎng)格狀陰影、實變影、小葉結(jié)節(jié)和胸腔積液[8]。

本例患者給予納武利尤單抗近1年出現(xiàn)肺炎，符合時間相關(guān)性；免疫相關(guān)性肺炎在納武利尤單抗注射液說明書及相關(guān)文獻中有描述，屬于已知的不良反應(yīng)類型；停用納武利尤單抗，并給予糖皮質(zhì)激素治療后患者癥狀及影像學(xué)均有緩解；再次給予納武利尤單抗后患者再次出現(xiàn)肺炎癥狀和影像學(xué)改變；患者無合并用藥，無肺轉(zhuǎn)移，無發(fā)熱，咳嗽、咳痰，血象正常，不能用其他治療、疾病進展以及肺部感染來解釋。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》中關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)[9]，可判斷本例不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”。依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）中對于肺炎的分級，該患者不良反應(yīng)分級為2級。

2.2 免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機制

目前免疫檢查點抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎的機制仍不明確，可能由于非特異性免疫活性所致。PD-1/PD-L1抑制劑在增強細胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時，也有可能增強機體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡。有研究報道，使用PD-1/PD-L1抑制劑的相關(guān)肺炎患者的肺活檢組織中可見淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤[10]。另有學(xué)者對肺活檢組織行PD-L1染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺泡腔內(nèi)可見大量PD-L1高表達的巨噬細胞浸潤[11]，提示可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。還有研究認為PD-1抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機制可能與排斥性導(dǎo)向分子b（repulsive guidance molecule b，RGMb）相互作用有關(guān)[12]。PD-1及RGMb均為PD-L2的配體，PD-1抑制劑與T細胞表面的PD-1結(jié)合，導(dǎo)致PD-L2與RGMb間的相互作用增加，肺局部T細胞大量增殖。因此，有研究認為PD-1抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率較PD-L1抑制劑更高[13]。

2.3 免疫相關(guān)性肺炎的危險因素

免疫相關(guān)性肺炎的危險因素目前尚不清楚。有研究顯示腫瘤類型（非小細胞肺癌、腎癌）、使用免疫檢查點抑制劑的種類（PD-1抑制劑發(fā)生率較高，PD-L1抑制劑發(fā)生率較低）、先前存在基礎(chǔ)肺疾?。宰枞苑尾?、肺纖維化等）、或目前存在活動性感染的患者可能增加免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生風(fēng)險[5-6,14]。該患者肺CT提示存在雙肺肺大泡、肺氣腫，肺基礎(chǔ)功能差，這是否為免疫相關(guān)性肺炎的危險因素尚需更多的證據(jù)證實。

2.4 免疫相關(guān)性肺炎的治療

免疫相關(guān)性肺炎治療的基本用藥為糖皮質(zhì)激素，規(guī)律、足量的激素治療可控制70% ～ 80%的免疫相關(guān)性肺炎。對于診斷明確的2級及以上免疫相關(guān)性肺炎，具有臨床癥狀者需開始激素治療，推薦使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 ～ 2 mg·kg-1·d-1。對于激素治療不敏感的患者，可以考慮聯(lián)合丙種免疫球蛋白、英夫利西單抗等[15]。

明確診斷的2級及以上免疫相關(guān)性肺炎患者，均需暫停免疫檢查點抑制劑的治療。2級肺炎已消退至≤1級且已經(jīng)停用糖皮質(zhì)激素的患者，可以重啟免疫治療，但需要嚴密監(jiān)測肺炎再次出現(xiàn)[16]。有研究[17]表明，在重啟免疫治療之后，近一半的患者會再次出現(xiàn)irAEs，其中18% ～ 26%的irAEs是既往出現(xiàn)過，21% ～23%的irAEs是新發(fā)的。

本例患者應(yīng)用激素治療有效，但再次應(yīng)用納武利尤單抗治療后再次出現(xiàn)2級免疫相關(guān)性肺炎，原則上應(yīng)永久停用此類治療藥物[18]，但因患者停用免疫治療后出現(xiàn)病情進展，同時考慮PD-L1抑制劑發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的風(fēng)險可能較PD-1抑制劑更小，權(quán)衡利弊并充分向患者交待病情后，將治療藥物調(diào)整為阿替利珠單抗，治療4個月，未再次出現(xiàn)肺炎，同時在治療期間密切監(jiān)測，防范用藥風(fēng)險。

綜上，免疫檢查點抑制劑給腫瘤患者帶來了新的希望，然而由于免疫檢查點抑制劑激活的免疫系統(tǒng)，其中主要是T細胞免疫，可能攻擊人體正常組織器官導(dǎo)致相應(yīng)的免疫毒性反應(yīng)產(chǎn)生，在肺部可引起免疫相關(guān)性肺炎，如處理不當(dāng)，有潛在的致命風(fēng)險。因此臨床應(yīng)了解免疫相關(guān)性肺炎的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、危險因素以及處理原則。對于重啟免疫治療的患者，除了定期評估療效外，應(yīng)嚴密監(jiān)測毒副作用，包括免疫相關(guān)性肺炎以及其他irAEs，以降低用藥風(fēng)險，改善患者預(yù)后。