1例體外膜肺氧合重癥患者的抗感染治療及血藥濃度異常值的分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

劉佳明，張 蘭，張青霞，郭冬杰

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053；2.國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京100053；3.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100031）

危重患者體內(nèi)液體容量變化、肝腎功能改變、微循環(huán)衰竭等因素會(huì)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）[1]。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等生命支持系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，也增加了危重患者藥物治療的復(fù)雜性[2-3]。藥物治療監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）為危重患者制定個(gè)體化藥物治療方案，保證患者用藥安全提供依據(jù)，也是臨床藥師深入臨床的切入點(diǎn)[4]。筆者參與了1例ECMO患者抗感染方案的調(diào)整，并實(shí)施TDM藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討ECMO對抗菌藥物的影響并對藥物濃度異常值進(jìn)行分析處理，以期為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，女性，20歲，身高152 cm，體質(zhì)量55 kg。因“呼吸困難、發(fā)熱、干咳7 d”于2020年11月12日入院?；颊呷朐呵?周出現(xiàn)發(fā)熱、咽干、咽痛，伴干咳、喘息，外院予抗生素治療（具體藥物不詳）后癥狀無改善。11月23日患者發(fā)熱38.2 ℃，喘憋加重，鼻導(dǎo)管吸氧無緩解，從普通病房轉(zhuǎn)入ICU。既往患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，對頭孢類藥物過敏。查體：T 38.2 ℃，R 35次·min-1，BP 110/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神可。呼吸急促，雙肺呼吸音弱，未聞及明顯干濕性啰音。HR 85次·min-1，律齊，各瓣膜區(qū)無明顯病理性雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.49×109·L-1，NEUT 3.33×109·L-1，Hb 148 g·L-1，PLT 291×109·L-1，PCT < 0.1 ng·mL-1。尿素氮4.96 mmol·L-1，肌酐41.7 μmol·L-1，肝功能正常。氧合指數(shù)200 mm Hg，氧分壓120 mm Hg。無創(chuàng)正壓通氣呼吸支持，肺泡灌洗液病原檢查：耶氏肺孢子菌（pneumocystis jirovecii，PJ）陽性（+），CT值28.54，人巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）陽性（+），CT值24.79。肺部CT：雙肺明顯滲出實(shí)變。入院診斷：重癥肺炎（PJ肺炎，CMV肺炎）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

2 主要治療經(jīng)過

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者PJ肺炎，CMV肺炎診斷明確。PJ肺炎是誘發(fā)免疫功能低下患者呼吸衰竭的主要原因[5]。首選治療藥物為SMZco，劑量為15 ～ 20 mg·kg-1·d-1（以甲氧芐啶計(jì)算），分3 ～ 4次給藥[6]。患者55 kg，甲氧芐啶劑量應(yīng)為825 ～ 1100 mg·d-1，患者入ICU時(shí)SMZco為9片·d-1（甲氧芐啶720 mg·d-1）劑量不足，藥師提示醫(yī)生應(yīng)增加給藥劑量，并密切監(jiān)測患者肝腎功能及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化。對于中重度PJ感染患者，若SMZco不能耐受或治療失敗時(shí)，伯氨喹聯(lián)合克林霉素是目前最有效的挽救性治療方案[6]?；颊卟∏榧又兀心退幙赡?，啟動(dòng)二線藥物克林霉素治療（伯氨喹不可獲得）。藥師提示醫(yī)生目前無SMZco聯(lián)用克林霉素提高抗感染療效的證據(jù)，密切監(jiān)測患者血常規(guī)變化?；颊呷得黠@減低，藥師考慮與克林霉素相關(guān)，提示醫(yī)生停用克林霉素。SMZco治療PJ肺炎推薦療程為21 d[6]。患者PJ轉(zhuǎn)陰，SMZco已使用31 d，藥師提示醫(yī)生可減至預(yù)防劑量。對于免疫功能受損的CMV感染，更昔洛韋為一線治療藥物，標(biāo)準(zhǔn)劑量為5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，膦甲酸鈉腎毒性較大，用于不能耐受更昔洛韋或UL97突變型更昔洛韋耐藥的CMV感染的二線治療[7]。藥師建議增加更昔洛韋劑量，若仍療效不佳，或確定更昔洛韋耐藥時(shí)則采用膦甲酸鈉治療?；颊呓?jīng)抗感染治療后，呼吸情況及影像學(xué)改善明顯，提示抗感染有效。

3.2 ECMO對抗菌藥物的影響

ECMO對藥物PK的影響主要表現(xiàn)在循環(huán)管路中的驅(qū)動(dòng)泵及膜式氧合器等部位對藥物的吸附[2]，尤其是對脂溶性及蛋白結(jié)合率較高的藥物[8]；循環(huán)管路增加藥物的分布，使藥物的表觀分布容積增加；ECMO對機(jī)體的炎癥反應(yīng)會(huì)間接影響藥物的代謝[9]。目前ECMO危重癥患者用藥劑量為經(jīng)驗(yàn)性使用，無循證證據(jù)指導(dǎo)臨床進(jìn)行藥物劑量調(diào)整[10]。更昔洛韋為水溶性藥物，蛋白結(jié)合率為1% ～ 2%。按其理化特性，ECMO對更昔洛韋的PK影響較小。但有文獻(xiàn)[11]報(bào)道1例ECMO治療的6歲患兒在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量更昔洛韋后血藥濃度未達(dá)到目標(biāo)濃度。本例患者第一次更昔洛韋濃度低于目標(biāo)濃度范圍。但由于患者生理病理、用藥等其他因素不能確定ECMO對更昔洛韋的影響。伏立康唑?yàn)橹苄运幬?，蛋白結(jié)合率約58%。有研究報(bào)道ECMO會(huì)致伏立康唑濃度大幅度降低[12]，患者伏立康唑血藥濃度在正常范圍內(nèi)，未表現(xiàn)濃度減低，這可能與患者的CYP2C19基因型為慢代謝型，或肝藥酶活性下調(diào)有關(guān)。萬古霉素為水溶性藥物，蛋白結(jié)合率為34.3%。有研究對比ECMO與非ECMO成年患者萬古霉素的表觀分布容積、清除率等，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。患者第一次萬古霉素血藥濃度嚴(yán)重超標(biāo)，之后停藥處理?？紤]萬古霉素超危急值與劑量、腎臟功能相關(guān)性大，與使用ECMO相關(guān)性較小。

3.3 根據(jù)TDM進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)

更昔洛韋第一次血藥濃度為0.44 μg·mL-1，低于參考濃度范圍2 ～ 4 μg·mL-1[14]。患者肌酐清除率220.06 mL·min-1，血藥濃度低可能與更昔洛韋治療量較低、使用ECMO有關(guān)，也考慮與腎功能亢進(jìn)相關(guān)。腎功能亢進(jìn)時(shí)腎臟對藥物的清除能力增強(qiáng)，常見于危重癥患者。當(dāng)肌酐清除率> 130 mL·min-1時(shí)可考慮腎功能亢進(jìn)[15]。更昔洛韋加量后第二次血藥濃度達(dá)標(biāo)。第三次血藥濃度7.62 μg·mL-1，高于參考范圍。更昔洛韋主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排泄。藥師考慮患者接受CRRT 3 d，由于CRRT第2 ～ 3天除水量較少，且啟動(dòng)萬古霉素治療，可能致腎損傷造成更昔洛韋清除受阻，故血藥濃度高于正常值。

萬古霉素血藥濃度> 100 μg·mL-1時(shí)藥師核實(shí)抽血時(shí)間及檢測流程，均正常。次日復(fù)測萬古霉素血藥濃度仍超危急值，可排除檢測錯(cuò)誤。有研究[16]證實(shí)類風(fēng)濕因子、IgM等免疫蛋白會(huì)干擾萬古霉素的測定。患者復(fù)查各項(xiàng)免疫指標(biāo)均正常，免疫蛋白干擾可能性較小。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肌酐在48 h內(nèi)增高≥ 26.5 μmol·L-1或7 d內(nèi)增高≥基線水平的50%[17]。本例患者肌酐基線水平約30 μmol·L-1，在使用萬古霉素前肌酐升至98.8 μmol·L-1時(shí)，已符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。分析血藥濃度嚴(yán)重超危急值的原因可能有：①尿素氮/肌酐比值>20，有腎前性因素；②萬古霉素3 g·d-1的劑量較大，聯(lián)用經(jīng)腎臟排泄的藥物更昔洛韋，藥物清除受阻，腎小球?yàn)V過功能下降，有藥物因素。萬古霉素血藥濃度>20 μg·mL-1是發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-19]。藥師應(yīng)密切監(jiān)測患者腎臟情況，復(fù)測血藥濃度，必要時(shí)行高通量透析[20]，并對萬古霉素的常用劑量及TDM進(jìn)行臨床宣教。

綜上，危重癥患者情況復(fù)雜，ECMO、CRRT可能會(huì)影響抗菌藥物的PK、療效，從而影響患者用藥安全[21-22]。臨床藥師在對ECMO、CRRT患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的同時(shí)，還應(yīng)了解ECMO、CRRT的構(gòu)造及原理，掌握其對藥物PK的影響；開展TDM藥學(xué)監(jiān)護(hù)，掌握異常TDM結(jié)果的分析與處理，為臨床提供個(gè)體化用藥指導(dǎo)意見，保障患者用藥的有效性與安全性。