石菖蒲及其復(fù)方防治阿爾茨海默病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

常珊珊，劉露露，侯苗苗，賀則凡，李新毅

阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)，又稱(chēng)為老年癡呆癥，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，以進(jìn)行性加重為主要特點(diǎn)，主要臨床癥狀包括記憶力減退、性格改變、認(rèn)知功能下降等。隨著老齡化社會(huì)的加快，其發(fā)病率逐年升高，在老年人中僅次于心腦血管疾病和惡性腫瘤[1]，據(jù)2015年報(bào)告，截至2015年，全世界共有超過(guò)4 600萬(wàn)例AD病人，全球AD的總成本為8 180億美元，預(yù)計(jì)到2050年AD患病人數(shù)將增長(zhǎng)到1.315億人，這給病人的家庭和社會(huì)都將帶來(lái)極其沉重的負(fù)擔(dān)。

關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制有不同學(xué)說(shuō)，目前在西醫(yī)中主要有基因突變學(xué)說(shuō)、β淀粉樣肽蛋白(Aβ)神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)、tau蛋白學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、中樞膽堿能學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)等。同樣，在中醫(yī)學(xué)中對(duì)于該病的發(fā)病也有獨(dú)到的理論認(rèn)識(shí)。在我國(guó)古籍中對(duì)AD的描述散見(jiàn)于“善忘”“呆病”“癡呆”“郁證”等。早在春秋時(shí)期《左傳》中就有“不慧，蓋世所謂白癡”的描述；唐朝孫思邈在《華佗神醫(yī)秘傳》中首次以“癡呆”命名；明朝張介賓在《景岳全書(shū)·雜病莫》中設(shè)有“癲狂癡呆”專(zhuān)篇，指出該病由多種病因逐漸導(dǎo)致，并指出其病位在于心及肝膽二經(jīng)；清朝陳士鐸在《辨證錄》中設(shè)有“呆病門(mén)”，內(nèi)有“肝郁則木克土，而痰不能化，胃衰則土制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤(pán)踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”的描述，其所著《石室秘錄》和王清任所著《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓說(shuō)》中也對(duì)老年癡呆癥的成因及治法進(jìn)行了詳細(xì)的講述?？傊?，老年癡呆癥多由髓減腦消或痰瘀痹阻腦絡(luò)、神機(jī)失用所致。

石菖蒲首載于《本草圖經(jīng)》，根莖入藥，性辛溫，歸胃經(jīng)、心經(jīng)，主要有化濕開(kāi)胃、開(kāi)竅豁痰、醒腦益智的功效。在我國(guó)多部中醫(yī)學(xué)著作中可見(jiàn)多種治療老年癡呆癥的古方，其中包括不忘散、開(kāi)心散、調(diào)心方、補(bǔ)腎益智方、腦靈湯、調(diào)心方、轉(zhuǎn)呆丸、小定志丸等，方中均含有不同劑量的石菖蒲。胡增峣等[2]檢索并分析了132首治療老年癡呆癥的復(fù)方，發(fā)現(xiàn)石菖蒲的使用頻次最高，進(jìn)一步證實(shí)，石菖蒲在老年癡呆癥的防治中起著及其重要的作用。

1 石菖蒲活性成分在老年癡呆癥治療中的作用

大量研究表明，石菖蒲有改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用[3-4]，其主要化學(xué)成分是苯丙素類(lèi)、木脂素類(lèi)、生物堿類(lèi)、糖類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)及氨基酸類(lèi)，其中以β-細(xì)辛醚等揮發(fā)性成分為主要活性成分[5]，其防治老年癡呆癥的主要作用機(jī)制如下。

1.1 抗氧化應(yīng)激 目前，越來(lái)越多的研究表明，氧化應(yīng)激是老年癡呆癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素之一[6]，血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、還原性谷胱甘肽(glutathione，GSH)及血清多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)的過(guò)氧化等是反映機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的生化指標(biāo)[7-9]。Yang等[10]研究表明，一定劑量的β-細(xì)辛醚可以降低模型大鼠LDH、G-SH、PUFA水平，證明β-細(xì)辛醚在抗氧化應(yīng)激方面有著較為明確的作用。嚴(yán)美花等[11]研究表明，石菖蒲能夠降低骨骼肌丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)的生成，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性和總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)，修復(fù)氧化應(yīng)激平衡狀態(tài)。

1.2 抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡 神經(jīng)細(xì)胞的凋亡與Aβ沉積、線粒體損傷、氧化應(yīng)激等有關(guān)。曾有研究表明，石菖蒲可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[12-13]，近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證明，石菖蒲可以有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[14-15]。Gao等[16]對(duì)β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)損傷的癡呆小鼠模型進(jìn)行了行為學(xué)實(shí)驗(yàn)、免疫組化及蛋白免疫印跡法(Western Blot)檢測(cè)，結(jié)果表明，石菖蒲揮發(fā)油提取物可以改善模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，其可能途徑是上調(diào)雙腎上腺皮質(zhì)激素(double adreno cortico hormones，DCX)、巢蛋白、酪氨酸蛋白激酶B(tyrosine protein kinase B，TrkB)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophin-3，NT3)的表達(dá)。黑鑫鑫等[17]的研究表明，一定濃度的β-細(xì)辛醚可抑制PC12細(xì)胞(來(lái)源于大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤)的凋亡，發(fā)揮保護(hù)作用。Geng等[18]研究了石菖蒲主要活性成分β-細(xì)辛醚對(duì)大鼠認(rèn)知功能和海馬神經(jīng)元凋亡的影響及其作用機(jī)制，結(jié)果顯示，β-細(xì)辛醚可以通過(guò)誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)磷酸化，下調(diào)Bcl-2、Bcl-w的表達(dá)，抑制Casepase-1的激活，進(jìn)而減少海馬神經(jīng)元的凋亡，以改善Aβ誘導(dǎo)的癡呆模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。

1.3 保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞 老年癡呆癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程在一定程度上就是神經(jīng)元細(xì)胞的損傷、變性和凋亡。石菖蒲的有效成分β-細(xì)辛醚和丁香酚對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷具有明顯的改善作用。Mo等[19]的研究表明，β-細(xì)辛醚能夠降低PC12局部缺血細(xì)胞模型PC12細(xì)胞的損傷程度，Yang等[10]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，β-細(xì)辛醚對(duì)于腦損傷大鼠具有較為明顯的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。張春霞等[20]研究表明，石菖蒲活性成分中β-細(xì)辛醚和丁香酚可以抑制β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的過(guò)量表達(dá)，在一定程度上可以保護(hù)和修復(fù)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的突觸。

1.4 抗炎癥反應(yīng) 神經(jīng)炎癥反應(yīng)在老年癡呆癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色，Aβ蛋白沉積會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的聚集，激活免疫炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量的炎性因子和細(xì)胞毒性產(chǎn)物，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[21]。Shin等[22]研究表明，α-細(xì)辛醚抑制促炎細(xì)胞因子和海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能是α-細(xì)辛醚介導(dǎo)的改善記憶功能的機(jī)制之一。另外，徐燕等[23]研究表明，高濃度的α-細(xì)辛醚能夠明顯上調(diào)AD模型大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IκB-α激酶-β(IKK-β)、核因子-κB(NF-κB)抑制蛋白-α(IκB-α)表達(dá)，同時(shí)下調(diào)細(xì)胞NF-κB表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)炎性因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量，進(jìn)而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)。

1.5 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì) 人的學(xué)習(xí)、記憶等高級(jí)智能活動(dòng)與中樞神經(jīng)遞質(zhì)的水平息息相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥病人腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)含量明顯異常[24]。正常衰老人群及老年癡呆癥早期病人的大腦認(rèn)知功能易感區(qū)出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元變性或缺失等改變，導(dǎo)致膽堿功能受損，影響參與學(xué)習(xí)記憶功能的神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)受體[25]。Deng等[13]研究表明，石菖蒲揮發(fā)油聯(lián)合人參總皂苷可以降低D-半乳糖和氯化鋁制備的模型小鼠腦皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿酯酶(AChE)活性和Aβ蛋白、MDA含量，提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChTA)和Bcl-2含量，使腦組織損傷得以改善。謝婷婷等[26]用高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)法測(cè)定小鼠腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)水平，結(jié)果顯示，灌服石菖蒲不同成分1周后小鼠的腦組織內(nèi)5-HT水平均明顯升高。

2 石菖蒲復(fù)方在老年癡呆癥治療中的應(yīng)用

2.1 加味不忘散 唐代孫思邈《備急千金藥方》中記載有益智古方“不忘散”，由遠(yuǎn)志、人參、茯苓、茯神、菖蒲5味中藥組成，有補(bǔ)心益智、安神強(qiáng)志之效，后在此基礎(chǔ)上增加了熟地黃、白蓮、白術(shù)、當(dāng)歸4味中藥，形成了加味不忘散。王海龍等[27]通過(guò)對(duì)AD模型大鼠進(jìn)行不同劑量加味不忘散灌胃治療，結(jié)果表明，加味不忘散可以明顯提高AD大鼠海馬的突觸功能，改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，且該作用具有劑量依賴(lài)性。此外，還有研究表明，加味不忘散可以抑制海馬組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，改善突觸可塑性，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用[28-29]。

2.2 開(kāi)心散 《備急千金藥方》中還記載有開(kāi)心散一方，由遠(yuǎn)志、人參、茯苓、石菖蒲4味中藥組成，主好忘。研究證實(shí)，開(kāi)心散能夠改善AD模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力[30]。Zhang等[31]研究表明，開(kāi)心散能夠增加突觸后膜上谷氨酸受體的表達(dá)，改善Aβ蛋白所導(dǎo)致的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)抑制。張博等[32]對(duì)Aβ誘導(dǎo)的記憶障礙小鼠模型進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)和電生理測(cè)定，結(jié)果表明開(kāi)心散通過(guò)增加Synapsin1磷酸化進(jìn)而改善突觸可塑性抑制，闡明了開(kāi)心散改善Aβ所致小鼠記憶障礙的部分機(jī)制。

2.3 補(bǔ)腎益智方 補(bǔ)腎益智方是臨床驗(yàn)方，由枸杞、黨參、山萸肉、白術(shù)、熟地黃、益智仁、郁金、當(dāng)歸、菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎組成，有補(bǔ)腎活血、化痰醒竅之功效。顧曉群等[33]以T迷宮、免疫組化、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)及Western Blot等方法對(duì)AD斑馬魚(yú)模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明，補(bǔ)腎益智方能夠減少Aβ生成，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善AD斑馬魚(yú)的內(nèi)環(huán)境，有效改善斑馬魚(yú)的學(xué)習(xí)記憶能力。許玉珉等[34]研究表明，補(bǔ)腎益智方能夠改善β淀汾樣蛋白25-35(Aβ25-35)沉積導(dǎo)致的Bcl-2下調(diào)，抑制促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善空間學(xué)習(xí)記憶功能損傷。

2.4 腦靈湯 腦靈湯是臨床經(jīng)驗(yàn)用方，其組成成分有淫羊藿、何首烏、遠(yuǎn)志、石菖蒲、白芍等，具有益氣、養(yǎng)血、安神的功效。有研究表明，腦靈湯能夠改善認(rèn)知功能，通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的神經(jīng)炎癥網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)神經(jīng)突觸的恢復(fù)，進(jìn)而起到明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[35]。李玲等[36]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，腦靈湯對(duì)AD模型大鼠具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能為抑制NF-κB的活性，增強(qiáng)AD大鼠對(duì)炎性因子的敏感性，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，減少Aβ蛋白的沉積。

2.5 調(diào)心方 調(diào)心方由黨參、石菖蒲、遠(yuǎn)志、桂枝、龍骨、甘草及白芍7味藥材組成。輕中度AD病人以心氣虛證為主，調(diào)心方能夠改善此類(lèi)病人的認(rèn)知功能。有研究表明，調(diào)心湯可以通過(guò)抑制miR-34a的表達(dá)來(lái)延緩老年癡呆癥的早期發(fā)展[37]。楊興才等[38]研究表明，調(diào)心方顆粒對(duì)輕度老年癡呆癥具有確切的治療作用。王健等[25]研究表明，調(diào)心方可以通過(guò)保護(hù)突觸結(jié)構(gòu)的完整性，減輕神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)的損傷，以及增加突觸數(shù)量的途徑來(lái)改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。

3 小 結(jié)

中藥成分相對(duì)較為復(fù)雜，在主張辨證施治的中醫(yī)學(xué)中，合理的配伍會(huì)使其發(fā)揮多靶點(diǎn)同時(shí)作用的優(yōu)勢(shì)。石菖蒲在老年癡呆癥的治療中可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，有較為明確的療效。以石菖蒲為主要成分的復(fù)方方劑在一定程度上會(huì)產(chǎn)生“1+1>2”的效果，明顯改善老年癡呆癥的臨床表現(xiàn)。在老年癡呆癥的臨床診治過(guò)程中，應(yīng)該更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)繼續(xù)完善中醫(yī)藥治療老年癡呆癥的靶點(diǎn)、機(jī)制的研究，找到更為明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推動(dòng)中醫(yī)藥在臨床中的應(yīng)用。