生酮飲食治療癲癇的研究進(jìn)展

王 慧，馬靜萍

飲食療法目前已有2000余年的歷史，然而在這個信息爆炸的時代，什么樣的飲食模式是健康飲食一直備受爭議。我國傳統(tǒng)飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主，約占每日總能量的45%～60%，脂肪約占20%，機(jī)體主要通過葡萄糖供能。生酮飲食(ketogenic diet，KD)模擬人體空腹?fàn)顟B(tài)，刺激饑餓代謝模式，迫使機(jī)體利用脂肪作為首要能量來源。生酮飲食的核心是限制熱量和碳水化合物的攝入，實(shí)質(zhì)是改為酮體(乙酰乙酸、β-羥基丁酸、丙酮)供能。早于希臘希波克拉底時代，古人便嘗試以饑餓療法治療癲癇[1]。1921年梅奧診所的Wilder醫(yī)生首次提出生酮飲食的概念，用于治療兒童難治性癲癇。然而，20世紀(jì)50年代隨著抗癲癇藥物(AEDs)的發(fā)展，人們逐漸對生酮飲食失去了興趣。鑒于AEDs僅能控制70%癲癇病人的發(fā)作[1]，對于剩下30%的藥物難治性癲癇(使用2種以上適當(dāng)選擇、適當(dāng)劑量AEDs無效)，生酮飲食已被證實(shí)為可行的替代治療方法。

1 生酮飲食的適應(yīng)證與禁忌證

1.1 適應(yīng)證 如今生酮飲食已被廣泛用于多種疾病，根據(jù)2019年專家共識，生酮飲食是代謝性疾病葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白1缺乏綜合征(Glut-1DS)和丙酮酸脫氫酶缺乏癥(PDHD)的首選方案；生酮飲食的其他適應(yīng)證包括Dravet綜合征、West綜合征等難治性癲癇綜合征。神經(jīng)系統(tǒng)疾病(神經(jīng)退行性疾病、偏頭痛、創(chuàng)傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化等)、內(nèi)分泌代謝性疾病、孤獨(dú)癥譜系疾病、腫瘤等也可從生酮飲食中獲益。

1.2 禁忌證 脂質(zhì)代謝和生物氧化障礙疾病(如原發(fā)性肉堿缺乏癥、脂肪酸β-氧化缺陷癥、卟啉病等)、疾病發(fā)作期(痛風(fēng)發(fā)作期、急性胃腸炎、急性胰腺炎、活動性膽囊疾病)、重要器官功能嚴(yán)重障礙(如慢性腎臟、肝臟疾病)[2]、合用異丙酚、妊娠或哺乳期、生長發(fā)育遲緩、不能配合者均不適合生酮飲食。

2 生酮飲食抗癲癇的機(jī)制

生酮飲食用于治療癲癇已有近百年的歷史，雖然療效顯著，但其作用機(jī)制尚未明確，血酮水平與癲癇控制無直接相關(guān)性，考慮可能是多因素作用的結(jié)果。

2.1 降低神經(jīng)興奮性

2.1.1 抑制谷氨酸突觸傳遞 中鏈脂肪酸抑制突觸囊泡谷氨酸受體，β-羥基丁酸和乙酰乙酸抑制囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的變構(gòu)激活，減少谷氨酸釋放，進(jìn)而抑制谷氨酸介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性作用[3]。

2.1.2 激活三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道(KATP) β-羥基丁酸促進(jìn)KATP開放，鉀離子外流，神經(jīng)元超極化，細(xì)胞興奮性降低[3]。有研究報道，生酮飲食抑制糖酵解過程，細(xì)胞能量產(chǎn)生不足，三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)降低，進(jìn)而激活KATP[4-5]。

2.1.3 抑制電壓門控鈉通道和L型鈣通道 生酮飲食導(dǎo)致多不飽和脂肪酸(PUFA)升高，PUFA抑制電壓門控鈉通道和L型鈣通道，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化，抑制癲癇發(fā)作[6]。

2.1.4 增高腺苷水平 腺苷具有神經(jīng)保護(hù)作用，穩(wěn)定膜電位，促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。生酮飲食激活腺苷A1受體，調(diào)節(jié)腺苷酸激酶，使ATP去磷酸化，促進(jìn)腺苷合成[7]，發(fā)揮抗癲癇作用。

2.1.5 促進(jìn)γ-氨基丁酸(GABA)合成 GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，酮體激活L-谷氨酸脫羧酶，促進(jìn)谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，進(jìn)而合成GABA[8]；酮體還可以改變GABA轉(zhuǎn)氨酶活性，抑制GABA降解[4，7]。

2.2 調(diào)節(jié)糖代謝 有文獻(xiàn)報道生酮飲食的抗癲癇作用在輸注葡萄糖后迅速逆轉(zhuǎn)，生酮飲食可促進(jìn)脂肪動員，能量代謝從糖酵解轉(zhuǎn)化為脂肪酸氧化磷酸化，繞過受損的糖及能量代謝紊亂，減少細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)和代謝應(yīng)激損傷[1，9]。

2.3 抗氧化應(yīng)激 酮體促進(jìn)合成谷胱甘肽，清除ROS；抑制組蛋白去乙?；?，促進(jìn)抗氧化劑合成，減輕ROS誘導(dǎo)的損傷；β-羥丁酸下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)及乳酸脫氫酶A(LDHA)的表達(dá)，抑制糖酵解，促進(jìn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)合成，減少ROS生成，提高癲癇發(fā)作閾值[4]。

2.4 增強(qiáng)線粒體功能 癲癇發(fā)作導(dǎo)致線粒體功能障礙，生酮飲食促進(jìn)線粒體生物合成，改善解偶聯(lián)蛋白、呼吸鏈復(fù)合體活性，提高線粒體能量代謝率，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[5，10]。

2.5 抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路 mTOR信號通路失調(diào)是難治性癲癇的機(jī)制之一，生酮飲食誘發(fā)低血糖，降低胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)水平，從而抑制PI3K-Akt-mTOR途徑，發(fā)揮抗癲癇作用[6]。

2.6 調(diào)節(jié)腸道微生物群 有研究報道耐藥性癲癇腸道微生物種群發(fā)生了顯著變化，異常菌群可能參與了耐藥性癲癇的發(fā)展，生酮飲食促使腸道菌群多樣性降低，類桿菌等益生菌相對豐度增加，進(jìn)而合成腦腸肽、炎性因子等物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性降低[11-12]。

2.7 其他機(jī)制 生酮飲食還可能通過減少海馬成分的改變、抑制DNA甲基化、抗炎等機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用[7，10]。

3 生酮飲食的分類

目前生酮飲食配方?jīng)]有統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)，研究最多且應(yīng)用最廣的是經(jīng)典生酮飲食(CKD)，此外，常用的生酮飲食配方還包括中鏈三酰甘油飲食(MCTD)、改良阿特金斯飲食(MAD)、低升糖指數(shù)飲食(LGIT)，不同類型之間沒有明確界限。有些病人選擇降低碳水化合物攝入量，但未達(dá)到生酮飲食的要求，也應(yīng)該是合理的。

3.1 CKD 生酮飲食是限制性最強(qiáng)的飲食。通常將熱量限制在同齡人理想體重身高的80%～90%(活動量大者可適當(dāng)增加熱量)，生酮比(脂肪重量與碳水化合物和蛋白質(zhì)總重量之比)為4∶1，即90%熱量來自脂肪[多為長鏈三酰甘油(LCT)]，尤其在前3個月，后期生酮比可酌情放寬至3∶1。既往將液體攝入量限制在日常所需90%以內(nèi)，目前已不再限制。CKD對難治性癲癇療效好，但不易耐受。由于限制熱量，可能不適用于癌癥、惡病質(zhì)病人。

3.2 MCTD LCT首先被整合到乳糜微粒中，然后進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，再在肝臟氧化，而中鏈三酰甘油(MCT)能迅速吸收入門靜脈，無須膽汁或胰酶降解，有快速且高效的生酮潛力。因此，MCTD需要較少的脂肪來實(shí)現(xiàn)酮癥，允許攝入更多的蛋白質(zhì)和碳水化合物。MCTD 60%的能量來自MCT，由于MCT水解較快，容易出現(xiàn)腹痛腹瀉癥狀[6]，故起始時MCT比例不宜太高，建議自30%開始。療效接近CKD，耐受性較好。MCT也用于CKD的補(bǔ)充劑，以促進(jìn)酮癥，改善血脂[13]，減輕便秘，達(dá)到最佳療效和耐受性。

3.3 MAD MAD對熱量及脂肪的限制更寬松，僅嚴(yán)格限制碳水化合物攝入量，尤其在前3個月，兒童碳水化合物限制在10～15 g/d，成人限制在20～30 g/d。生酮比為1∶1或2∶1，脂肪提供65%的能量，碳水化合物提供5%的能量。在西方，MAD主要用于青少年和成人。由于限制性較低，MAD易于掌握和實(shí)施，提高了病人的依從性和可操作性，對于資源有限的環(huán)境是一種更實(shí)用的選擇。

3.4 LGIT LGIT的成分構(gòu)成與MAD類似，主要區(qū)別在于提供了更寬松的碳水化合物攝入量，并傾向于低升糖指數(shù)(食物升高血糖水平的趨勢)的食物。允許攝入40～60 g/d升糖指數(shù)<50的碳水化合物，生酮比為0.6∶1。療效一般，但高耐受，與上述3種類型不同，LGIT無尿酮且血酮濃度最低[8]。通常于治療12周出現(xiàn)最佳療效，而CKD和MAD約4周出現(xiàn)最佳療效[14]。LGIT對 Angelman 綜合征療效較好[15]。

4 生酮飲食治療的開展

治療前，完成3 d飲食日記便于計算每日能量需求量，充分了解病人情況(年齡、癲癇類型和嚴(yán)重程度、所用藥物、基礎(chǔ)疾病、食物接受程度、社會經(jīng)濟(jì)水平、便利程度等)，同時進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血脂、肝腎功能、電解質(zhì)、微量元素、維生素D、尿酸、血清肉堿)，必要時行腹部彩超、視頻腦電圖(EEG)、AEDs血藥濃度、心電圖、骨密度檢查，評估是否可行生酮飲食治療。對于存在生長發(fā)育遲緩、心肌病、肌張力減退、運(yùn)動不耐受、肌紅蛋白尿、易疲勞的病人行脂肪代謝和氧化障礙的篩查，排除代謝性疾病[13]。

4.1 啟動階段 包括禁食和不禁食啟動。禁食啟動通過禁食12～24 h，快速誘發(fā)酮癥[2]。不禁食啟動從總熱量的1/3開始，或增加生酮比，逐漸過渡到全量生酮飲食。兩種方法達(dá)到酮癥所需時間和發(fā)生率以及對癲癇控制沒有顯著差異，不禁食啟動可減少不良反應(yīng)[16]。MAD和LGIT通常在門診上啟動，無須禁食。禁食和不禁食啟動均每6 h監(jiān)測血糖和血酮，直至血酮>2.5 mmol/L或尿酮大于(+++)。若2周后酮癥未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，需調(diào)整生酮比，同時排除藥源性含有大量碳水化合物可能。若出現(xiàn)血糖<2.2 mmol/L，低血糖或酮癥過度癥狀，可飲用橙汁或2～4 g葡萄糖，15～20 min后無緩解可重復(fù)給予。

4.2 維持階段 生酮飲食是一項(xiàng)長期治療，需要醫(yī)療團(tuán)隊(duì)、家庭成員及病人共同的努力。病人或家屬行家庭記錄(包括飲食記錄、癲癇日記及不良反應(yīng))，每天監(jiān)測尿酮，每周測量身高、體重、血酮、血糖。于生酮飲食后第1個月，隨后每3個月復(fù)查1次實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血脂、肝腎功能、電解質(zhì)、微量元素、維生素D、尿酸、血清肉堿)及心電圖(ECG)、肝膽泌尿系彩超、骨密度等檢查，每半年復(fù)查視頻EEG、生活質(zhì)量量表、發(fā)育行為認(rèn)知量表。營養(yǎng)師評估生酮飲食是否滿足生長發(fā)育和新陳代謝要求、酮癥狀態(tài)及病人依從性，以指導(dǎo)膳食。臨床醫(yī)師評估生酮飲食抗癲癇及干預(yù)行為認(rèn)知等方面的療效，調(diào)整治療方案。酮癥最佳狀態(tài)即尿酮大于(+++)，血酮1.2～4.9 mmol/L，血糖控制于4.0 mmol/L，血糖/酮(葡萄糖/酮指數(shù))為(1～2)∶1[17]。

4.3 終止階段 現(xiàn)代研究通常將癲癇發(fā)作減少≥50%定義為有效[18]，如果生酮飲食前3個月治療無效，接下來出現(xiàn)改善的概率較小[19]，建議3個月后評估其療效。啟動生酮飲食3～6個月無效者，于2～4周內(nèi)逐漸增加生酮比，過渡到普通飲食，直到酮癥消失；有效者，堅(jiān)持生酮飲食治療2年，1～3個月過渡到普通飲食。生酮飲食治療的時間越長，過渡的時間也就越長[20]。如果在過渡期間癲癇發(fā)作明顯增加，可恢復(fù)至原來的生酮比。

5 生酮飲食的不良反應(yīng)

生酮飲食的不良反應(yīng)多是短暫、輕微的，很少需要藥物干預(yù)或停止飲食。

5.1 消化系統(tǒng) 50%的病人于開始階段出現(xiàn)便秘、腹痛、腹瀉、嘔吐、脫水等胃腸道癥狀。便秘可通過增加纖維、MCT和液體的攝入改善。由于胃排空延遲，可能加重胃食管反流癥狀。肝炎和胰腺炎是罕見但致命的并發(fā)癥，合用丙戊酸時需警惕[16]。

5.2 脂質(zhì)代謝與心血管系統(tǒng) 短期內(nèi)給予生酮飲食可出現(xiàn)高脂血癥及肝臟脂肪變性，而長期生酮飲食對血脂的影響尚無統(tǒng)一結(jié)論。有報道指出生酮飲食1～2年或停止治療后血脂得到改善[21]，其機(jī)制可能與機(jī)體的慢性適應(yīng)性反應(yīng)相關(guān)。盡可能選擇不飽和脂肪酸，添加MCT，降低生酮比，補(bǔ)充肉堿有助于預(yù)防血脂異常，減少動脈粥樣硬化風(fēng)險。

5.3 泌尿系統(tǒng) 長期生酮飲食會發(fā)生腎結(jié)石，年齡較小的嬰兒風(fēng)險更大，此外，高鈣尿癥、合用碳酸酐酶抑制劑(如托吡酯和唑尼酰胺)也會增加腎結(jié)石的風(fēng)險[22]。有報道指出，與生酮飲食相關(guān)的腎結(jié)石發(fā)生率為3%～7%，生酮飲食大于6年腎結(jié)石發(fā)生率高達(dá)25%，枸櫞酸鉀可降低風(fēng)險至0.9%。建議多飲水，口服枸櫞酸鉀，以堿化尿液，溶解尿鈣，防止腎結(jié)石發(fā)生，特別是對危險因素較多的病人[20]。

5.4 低蛋白血癥 由于生酮飲食維持恒定的生酮比，蛋白質(zhì)攝入量低于嬰兒及兒童需求量(尤其CKD)，2%的病人出現(xiàn)低蛋白血癥，建議攝入高質(zhì)量蛋白質(zhì)，以滿足必需氨基酸的需要。

5.5 生長發(fā)育 由于生長發(fā)育常與生酮飲食管理、持續(xù)時間、后續(xù)方案以及基礎(chǔ)疾病所致營養(yǎng)不良相混淆，目前的研究數(shù)據(jù)仍未得出生酮飲食對生長發(fā)育的確切結(jié)論。有研究報道生酮飲食的兒童生長發(fā)育遲緩，年齡較小者風(fēng)險更高，雖然停止飲食治療后出現(xiàn)追趕性生長，但仍低于預(yù)期[20，23]，可能與生酮飲食(尤其是CKD、MCTD)限制熱量、蛋白質(zhì)攝入，胰島素樣生長因子1分泌減少和生物利用度降低相關(guān)?？梢酝ㄟ^降低生酮比補(bǔ)充能量來治療[16]。

5.6 維生素和礦物質(zhì)缺乏 生酮飲食可以出現(xiàn)維生素和礦物質(zhì)缺乏，主要涉及維生素B、維生素C、維生素D、鈣、硒和鎂[21]。由于高脂肪攝入，脂溶性維生素A和E的含量往往會升高[20]。維生素D和鈣缺乏可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，尤其與多種AEDs合用時。硒缺乏可出現(xiàn)QT間期延長及心肌病[16]。建議補(bǔ)充富含維生素和礦物質(zhì)的低碳水化合物食物。

5.7 低血糖、酮癥酸中毒 生酮飲食啟動階段(多見于禁食啟動)可出現(xiàn)低血糖，大量酮體生成會造成酮癥酸中毒，尤其合用碳酸酐酶抑制劑時，可出現(xiàn)酸中毒、脫水、循環(huán)衰竭，嚴(yán)重時出現(xiàn)昏迷。有研究表明，機(jī)體對生酮飲食誘導(dǎo)的酮癥耐受性良好，胰島功能正常者很少發(fā)生酮癥酸中毒。

5.8 體重減輕 生酮飲食能有效降低體質(zhì)指數(shù)，減小腰圍。

5.9 其他罕見不良反應(yīng) 少數(shù)病人出現(xiàn)嗜睡(4.1%)、高尿酸血癥(4.4%)、皮膚瘙癢、感染風(fēng)險增加等不良反應(yīng)[23]。

6 生酮飲食的療效

2000年一項(xiàng)兒童癲癇Meta分析顯示，生酮飲食可使56%的患兒發(fā)作減少≥50%，32%的患兒發(fā)作減少≥90%，16%的患兒無癲癇發(fā)作[24]。相比之下，成人的研究較少。有研究對16項(xiàng)成人生酮飲食效果進(jìn)行了系統(tǒng)評價，結(jié)論是成人的療效與兒童相當(dāng)，副作用較輕，然而成人依從性較差，研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量低于對兒童的研究[25]。另有研究表明，生酮飲食可以阻止或逆轉(zhuǎn)癲癇病情的進(jìn)展。約有50%的耐藥性癲癇發(fā)作減少≥50%，其中10%～20%在停止AEDs和生酮飲食治療后也能保持無癲癇發(fā)作[26]。2015年發(fā)表了一項(xiàng)Meta分析，結(jié)果顯示，生酮飲食治療難治性癲癇的綜合有效率為42%，CKD的療效(52%)明顯優(yōu)于MAD(34%)，而MAD依從性較高[27]。提示生酮飲食是難治性癲癇的合理選擇，CKD更有利于癲癇控制。一項(xiàng)納入15例超級難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)病人的研究顯示，11例病人在5 d內(nèi)控制了癲癇發(fā)作[28]。

7 小結(jié)與展望

癲癇是慢性代謝性疾病，兒童及老年人高發(fā)，我國癲癇患病率為7.2%。藥物治療是主要手段，單藥治療是標(biāo)準(zhǔn)初始治療，1種AEDs失敗時可考慮聯(lián)合用藥，3種AEDs的組合沒有優(yōu)于兩種[4]。盡管新一代AEDs不斷發(fā)展，仍有30%的藥物難治性癲癇[1]。相關(guān)專家共識中指出凡符合耐藥性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，均適用于生酮飲食。生酮飲食需行飲食前咨詢，密切監(jiān)測生長發(fā)育及相關(guān)化驗(yàn)檢查。大量研究表明生酮飲食可以顯著減少癲癇發(fā)作，修復(fù)癲癇引起的神經(jīng)元損傷，改善認(rèn)知及行為異常，降低猝死率，延長預(yù)期壽命[6]。據(jù)報道，單藥治療的病人和耐藥性癲癇一樣有效[20，26]，此外，生酮飲食可能對全面性發(fā)作更有效[16，18]。需要進(jìn)一步研究生酮飲食對各類癲癇的療效，盡快識別適合生酮飲食的病人，而不是作為最后選擇。 生酮飲食的分子機(jī)制、治療價值有待進(jìn)一步發(fā)掘。由于脂肪含量極高，其依從性并不容易保證，一項(xiàng)Meta分析顯示，生酮飲食總依從率為45%，CKD為38%，MAD為56%[27]。一篇涉及838名兒童依從率的綜述報道，生酮飲食治療1年和2年的依從率分別為45.7%、29.2%，僅有10%的患兒堅(jiān)持3年以上，口感差、不耐受是患兒停用生酮飲食的主要原因[28]。我國居民以谷物為主食，而西方飲食中40%～55%的能量由脂質(zhì)提供，西方飲食結(jié)構(gòu)未必適用于我國居民，歐洲和北美研究表明，限制碳水化合物的飲食可能不適用于其他種族。有必要開展長期、大規(guī)模、隨機(jī)的臨床對照研究，探索更適合傳統(tǒng)膳食、個體化、全面干預(yù)的膳食模式，明確生酮飲食的長期影響，確認(rèn)分子靶點(diǎn)，以供膳食補(bǔ)充劑及未來藥物研發(fā)之用，快速誘導(dǎo)和維持高酮血癥，代替嚴(yán)格的飲食控制。