陣發(fā)性心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展

孫小雯，陳 明

我國(guó)現(xiàn)有心房顫動(dòng)病人超過(guò)1 000萬(wàn)人，約占世界心房顫動(dòng)病人總數(shù)的1/3。隨著年齡增長(zhǎng)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)病率也增加。目前，心房顫動(dòng)研究較多關(guān)注年輕人群，關(guān)于老年心房顫動(dòng)病人抗凝的危險(xiǎn)分層及治療方案的多中心、大規(guī)模研究報(bào)道鮮見(jiàn)，對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)的治療時(shí)機(jī)亦存在爭(zhēng)議，對(duì)于僅持續(xù)30 s以下的較低心房顫動(dòng)負(fù)荷的陣發(fā)性心房顫動(dòng)即使轉(zhuǎn)為竇性心律且發(fā)作時(shí)間短，仍有復(fù)發(fā)和發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期預(yù)后不良[1]，早期識(shí)別這類(lèi)病人并給予抗凝治療，對(duì)缺血性腦卒中診斷和防治有重要意義。本研究就陣發(fā)性心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展做一綜述。

1 陣發(fā)性心房顫動(dòng)的臨床概況

根據(jù)歐洲心臟病協(xié)會(huì)2020年指南，能在發(fā)病后7 d內(nèi)自發(fā)終止或經(jīng)干預(yù)終止的心房顫動(dòng)，診斷為陣發(fā)性心房顫動(dòng)[2]。陣發(fā)性心房顫動(dòng)多見(jiàn)，從理論上講，任何1例心房顫動(dòng)都可能有陣發(fā)性心房顫動(dòng)的臨床過(guò)程。臨床上陣發(fā)性心房顫動(dòng)的病因、誘因多種多樣，發(fā)作方式也不盡相同，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一，病人的臨床表現(xiàn)輕重不等，大多數(shù)陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人的癥狀較輕微，使臨床上陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)病率的研究變得困難，但癥狀輕微不代表臨床危害小。2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)對(duì)我國(guó)41所醫(yī)院1999年—2001年9 297例心房顫動(dòng)住院病人進(jìn)行回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)占33.7%，持續(xù)性心房顫動(dòng)占16.7%，特發(fā)性心房顫動(dòng)占7.4%[3]。

對(duì)于陣發(fā)性心房顫動(dòng)目前尚無(wú)大規(guī)模、多中心的流行病學(xué)資料。希臘西北部的人群調(diào)查顯示陣發(fā)性心房顫動(dòng)的平均年發(fā)病率為6.2/萬(wàn)，男性發(fā)病率高于女性，陣發(fā)性心房顫動(dòng)的發(fā)生與年齡相關(guān)，于70～79歲達(dá)到高峰后下降[4]。持續(xù)心房顫動(dòng)病人較陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人更多伴基礎(chǔ)心臟病或其他疾病。人群調(diào)查顯示陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)作的24 h節(jié)律與其他心血管病類(lèi)似，呈現(xiàn)清晨與夜晚的雙峰，分析近1萬(wàn)次有癥狀的陣發(fā)性心房顫動(dòng)事件，顯示清晨發(fā)作數(shù)目明顯增多，第二高峰在夜間[5]。

國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)作間歇左心耳射血分?jǐn)?shù)降低(P<0.001)，約54%以上的陣發(fā)性心房顫動(dòng)者應(yīng)用白蛋白微粒后出現(xiàn)左心耳排空延遲及顯影增強(qiáng)，認(rèn)為陣發(fā)性心房顫動(dòng)可導(dǎo)致左心耳頓抑，但該研究樣本量較??；多因素回歸分析顯示，陣發(fā)性心房顫動(dòng)與自身免疫、年齡、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇有關(guān)，當(dāng)高密度脂蛋白膽固醇水平低時(shí)，總膽固醇、三酰甘油與陣發(fā)性心房顫動(dòng)明顯相關(guān)(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇水平低時(shí)，更易發(fā)生陣發(fā)性心房顫動(dòng)，作為心房鈣和免疫穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，也參與陣發(fā)性心房顫動(dòng)前心房傳導(dǎo)缺陷和致心律失?；|(zhì)的形成[6-7]。

臨床上陣發(fā)性心房顫動(dòng)的病因、誘因，如高血壓、冠心病、瓣膜性心臟病、各種心肌病變、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺疾病等，都可能導(dǎo)致陣發(fā)性心房顫動(dòng)，最終導(dǎo)致持續(xù)性心房顫動(dòng)、永久性心房顫動(dòng)。創(chuàng)傷導(dǎo)致的自主神經(jīng)張力失衡可能引起陣發(fā)性心房顫動(dòng)，這類(lèi)病人需要鑒別。如果心室率不快，或者自發(fā)轉(zhuǎn)為竇性心律，這類(lèi)陣發(fā)性心房顫動(dòng)無(wú)須初級(jí)治療[8]。

2 陣發(fā)性心房顫動(dòng)治療策略

2.1 陣發(fā)性心房顫動(dòng)的復(fù)律 陣發(fā)性心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)復(fù)和反復(fù)發(fā)作的預(yù)防、心室率控制和節(jié)律控制是改善心房顫動(dòng)病人癥狀的主要措施。目前，對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)目標(biāo)心室率控制的相關(guān)研究較少，嚴(yán)格控制靜息心率<80次/min且中度運(yùn)動(dòng)后心率<110次/min與寬松的控制心率<110次/min在臨床綜合事件、紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分類(lèi)及轉(zhuǎn)歸方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，保持寬松的心率控制目標(biāo)可以作為初始治療，除非癥狀需要更嚴(yán)格的速率控制[9]。盡管在手術(shù)時(shí)和隨訪(fǎng)期間進(jìn)行適當(dāng)?shù)目鼓委?，陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人主要心血管事件發(fā)生率仍高于電復(fù)律后持續(xù)性心房顫動(dòng)病人[10]。Unkell等[11]研究發(fā)現(xiàn)與陣發(fā)性心房顫動(dòng)有關(guān)的P波延長(zhǎng)應(yīng)該盡早恢復(fù)竇性心律，以便長(zhǎng)期維持，這與年齡、性別和抗心律失常藥物無(wú)關(guān)。盡管能通過(guò)食管超聲排除心房血栓，通過(guò)藥物或消融復(fù)律及服用強(qiáng)效、快效的新型口服抗凝藥進(jìn)行預(yù)防，但目前復(fù)律藥物的治療缺乏大規(guī)模的研究。除了傳統(tǒng)藥物，根據(jù)近年指南，決奈達(dá)隆作為新型Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物已是轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性心房顫動(dòng)竇律的優(yōu)先選擇，對(duì)年齡限制更寬松，以頻率依賴(lài)性方式延長(zhǎng)心房間傳導(dǎo)時(shí)間，支持決奈達(dá)隆與其他直接口服抗凝藥聯(lián)合使用的證據(jù)較少，應(yīng)避免與地高辛同服[12]，且不建議心力衰竭和左室收縮功能?chē)?yán)重受損的病人服用，Poyendarone有望減少這類(lèi)事件，尚需進(jìn)一步研究[13]。

2.2 陣發(fā)性心房顫動(dòng)的消融 陣發(fā)性心房顫動(dòng)的消融治療是近年來(lái)最重要的治療方法[14]。冷凍球囊消融術(shù)初始治療在預(yù)防房性心律失常復(fù)發(fā)優(yōu)于藥物治療[15]。消融后竇律維持率大幅提高，成功消融術(shù)后維持竇律的病人是否終止長(zhǎng)期口服抗凝藥仍存在爭(zhēng)議。徹底評(píng)估導(dǎo)管消融成功后，CHADSVASc評(píng)分明顯較低的病人停止抗凝后腦損傷或嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率可不高[16]。陣發(fā)性心房顫動(dòng)冷凍球囊導(dǎo)管消融術(shù)中持續(xù)應(yīng)用達(dá)比加群治療可明顯降低腦梗死的發(fā)生率[17]。而阿哌沙班不間斷治療不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，還可能降低亞臨床高凝狀態(tài)的圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)[18]。腦卒中高危者使用抗凝藥比例較高，各類(lèi)抗凝藥在不同出血風(fēng)險(xiǎn)和不同腎功能情況下的使用比例均無(wú)差異[19]。

消融在陣發(fā)性心房顫動(dòng)治療中具有重要性、先進(jìn)性、有效性。對(duì)于心臟功能健康的年輕人，一般建議術(shù)后抗凝3個(gè)月，而高齡、心臟功能不全的病人建議長(zhǎng)期抗凝。肺靜脈隔離是陣發(fā)性心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融的基石[20]。女性陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人肺靜脈隔離術(shù)后更易出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，這可能是激素對(duì)離子通道表達(dá)的影響、性別間自主調(diào)節(jié)的差異或女性更顯著的遺傳易感性所致[21]。非肺靜脈(NPV)病灶也被認(rèn)為是陣發(fā)性心房顫動(dòng)的觸發(fā)因素，利用術(shù)前肺靜脈CT建立深度學(xué)習(xí)模型能預(yù)測(cè)陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人非肺靜脈觸發(fā)灶[22]。

關(guān)于陣發(fā)性心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率，研究顯示，在無(wú)抗心律失常治療時(shí)，1年復(fù)發(fā)率為70%，4年復(fù)發(fā)率為90%，預(yù)測(cè)陣發(fā)性心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的因素包括高齡、有心肌梗死或心力衰竭史，超聲預(yù)測(cè)因子包括左房增大、左室室壁運(yùn)動(dòng)異常、左心耳血流速度<30 cm/s及明顯的二尖瓣返流。Wazni等[15]提出冷凍消融作為預(yù)防陣發(fā)性心室顫動(dòng)病人房性心律失常復(fù)發(fā)的首選治療方法優(yōu)于藥物治療，嚴(yán)重的手術(shù)相關(guān)不良事件并不常見(jiàn)。Andrade等[23]提出，在接受有癥狀的、陣發(fā)性心室顫動(dòng)初始治療的病人中，采用導(dǎo)管低溫消融術(shù)治療的病人心室顫動(dòng)復(fù)發(fā)率明顯低于采用抗心律失常藥物治療的病人。

2.3 陣發(fā)性心房顫動(dòng)的抗凝治療 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)抗凝治療參照持續(xù)性心房顫動(dòng)的抗凝方案。在血栓栓塞危險(xiǎn)較高的心房顫動(dòng)病人中，采取抗凝治療可明顯減少血栓栓塞事件。腦卒中危險(xiǎn)評(píng)估可采用CHADS2和CHA2DS2-VASc工具。抗凝前應(yīng)對(duì)心房顫動(dòng)病人抗凝出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估[24]。

目前，新型口服抗凝藥預(yù)防腦卒中的有效性和安全性與華法林相當(dāng)。RE-LY研究指出，達(dá)比加群治療亞洲人群效果優(yōu)于非亞洲人群[25]。目前未發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群的特效解毒劑，停藥可避免加重出血，關(guān)于達(dá)比加群酯的中和抗體正在研究中，對(duì)于嚴(yán)重大出血的病人有可能成為一種有效的解毒途徑。目前建議經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后沙班類(lèi)藥物作為首選。

2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ECS)心房顫動(dòng)指南提出，具有腦卒中危險(xiǎn)因素的非風(fēng)濕性心房顫動(dòng)病人應(yīng)常規(guī)行抗凝治療，不分陣發(fā)性或持續(xù)性。Rizos等[26]研究指出，陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人缺血性腦卒中的發(fā)生率高于持續(xù)性心房顫動(dòng)病人。

3 存在問(wèn)題

陣發(fā)性心房顫動(dòng)的研究還存在很多空白。關(guān)于陣發(fā)性心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)律和防治，目前有新的藥物和射頻消融方法，但適應(yīng)證和規(guī)范流程無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)抗凝時(shí)機(jī)取決于其發(fā)作頻率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這些都需要臨床研究來(lái)指導(dǎo)精準(zhǔn)的臨床治療。

在伴有陣發(fā)性心房顫動(dòng)的缺血性腦卒中病人中，是否進(jìn)行抗凝治療需要權(quán)衡，目前相關(guān)臨床研究較少，抗凝的用藥選擇、啟動(dòng)時(shí)機(jī)、目標(biāo)等問(wèn)題仍有待進(jìn)一步探索。近年來(lái)，國(guó)際各大指南對(duì)優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物進(jìn)行抗凝治療的推薦力度加大[27]，過(guò)去很長(zhǎng)時(shí)間華法林為首選[28]，目前新型口服抗凝藥物已逐步推廣，略顯優(yōu)勢(shì)，尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如存在新型口服抗凝藥禁忌證，可選擇外科左心耳結(jié)扎術(shù)或內(nèi)科經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)。

目前建議陣發(fā)性心房顫動(dòng)的發(fā)病時(shí)間如不超過(guò)48 h，且自身有一定的恢復(fù)能力，在治療過(guò)程中可不給予長(zhǎng)期的抗凝治療，或通過(guò)胺碘酮以及自身的恢復(fù)效應(yīng)實(shí)現(xiàn)心律的正常運(yùn)作，但若陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)病時(shí)間超過(guò)48 h，在復(fù)律后需持續(xù)抗凝治療，但長(zhǎng)期抗凝往往會(huì)促使出血等并發(fā)癥的發(fā)生。

陣發(fā)性心房顫動(dòng)高負(fù)荷的快速心律失常改變了左心房的力學(xué)性質(zhì)，引起體積增大、功能受損。盡管心房有機(jī)械性重塑，但對(duì)消融反應(yīng)良好。導(dǎo)管消融作為陣發(fā)性心房顫動(dòng)的一線(xiàn)治療選擇，即不經(jīng)抗心律失常藥物治療直接接受導(dǎo)管消融；肺靜脈隔離在陣發(fā)性心房顫動(dòng)治療中的有效性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同，對(duì)其圍術(shù)期以及術(shù)后復(fù)發(fā)情況的抗凝方案亦值得探討。左心外膜消融治療是一種安全有效的治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)的方法[29]。人工瓣膜置換術(shù)前有陣發(fā)性心房顫動(dòng)病史的病人應(yīng)考慮終身抗凝[30]。國(guó)際心房顫動(dòng)管理指南建議在急性冠脈綜合征合并開(kāi)始抗凝治療，最近更新的心房顫動(dòng)治療指南中，對(duì)接受支架置入術(shù)的心房顫動(dòng)病人，給予利伐沙班或達(dá)比加群和氯吡格雷聯(lián)合治療可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)[31]，對(duì)于急性冠脈綜合征合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)抗凝治療持續(xù)時(shí)間指南沒(méi)有建議。因此，迫切需要對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)進(jìn)行早期預(yù)防[32]。