生物標(biāo)志物在沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭中的研究進(jìn)展

李麗娟，白春林

心力衰竭(heart failure，HF)是世界范圍內(nèi)心血管死亡的主要原因。我國(guó)是世界上慢性心力衰竭患病人數(shù)最多的國(guó)家之一，最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)現(xiàn)有心力衰竭病人約1 370萬人，大于35歲人群的心力衰竭患病率為1.3%[1]。約50%的心力衰竭病人在診斷后5年內(nèi)死亡，與惡性腫瘤相當(dāng)[2]。人們對(duì)心力衰竭的解釋從血流動(dòng)力學(xué)到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)；交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)分別被確定為射血分?jǐn)?shù)減少性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)的第一和第二神經(jīng)激素軸，利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptides system，NPS)為HFrEF的第三神經(jīng)激素軸，NPS與RAAS和SNS的激活相反[3]。利鈉肽(natriuretic peptide，NP)主要包括A型利鈉肽(A-type natriuretic peptide，ANP)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)，通過增加環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平對(duì)心臟和血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用，不僅增強(qiáng)了利鈉和血管擴(kuò)張，而且降低了SNS和RAAS的活性，并抑制不利的心臟重構(gòu)。腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedulin，ADM)與相應(yīng)的受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)含量升高，發(fā)揮正性肌力、抗纖維化、血管生成、抗炎和利鈉作用?，F(xiàn)就ANP、BNP、CNP、ADM在沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭中的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 BNP、氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)

1.1 BNP、NT-proBNP的合成及分解代謝 目前的臨床實(shí)踐指南推薦測(cè)定NT-proBNP或BNP評(píng)估心力衰竭的嚴(yán)重程度或確定預(yù)后[4]。心力衰竭時(shí)，在心室壁應(yīng)激刺激后， B型利鈉肽原前體(pre-proBNP)合成，然后被切割成108個(gè)氨基酸的B型利鈉肽前體(proBNP 1-108)，proBNP進(jìn)一步被膜結(jié)合的絲氨酸蛋白酶切割成具有生物活性的BNP以及無活性的NT-proBNP[5]。NT-proBNP和BNP產(chǎn)生的濃度幾乎相等，但兩者代謝途徑不同，NT-proBNP和BNP的血漿半衰期分別約為120 min和20 min，故血清中NT-proBNP與BNP的比例約為(5～8)∶1[6]。循環(huán)中的BNP與鈉尿肽受體A(natriuretic peptide receptor，NPR-A)結(jié)合后導(dǎo)致cGMP增加，cGMP進(jìn)而激活下游激酶產(chǎn)生抑制水鈉潴留、抑制心肌肥厚和纖維化、抑制RASS和SNS活性、調(diào)節(jié)血管張力等生理學(xué)作用，進(jìn)而改善心力衰竭[7]。隨后通過鈉尿肽清除受體C(natriuretic peptide receptor，NPR-C)及胞外蛋白酶[即腦啡肽酶(neprilysin，NEP)]介導(dǎo)等途徑內(nèi)化、降解[8]。NT-proBNP不是NEP的底物，不被其降解。

1.2 BNP作為心力衰竭治療靶點(diǎn)的應(yīng)用 盡管心力衰竭NPS激活，但臨床上卻觀察到心力衰竭癥狀及體征持續(xù)進(jìn)展，甚至失代償，表明其不足以阻止進(jìn)行性的水、鈉潴留和心臟重構(gòu)[9]。潛在的可能機(jī)制：①生物活性BNP減少[10]，臨床測(cè)定心力衰竭病人循環(huán)中BNP的主要部分是未經(jīng)加工的proBNP，而不是生物活性的BNP[11]，此外還包括BNP的分解產(chǎn)物[12]；②靶器官反應(yīng)性減弱[13]；③RAAS和SNS的反調(diào)節(jié)激素過度激活[13]；④清除途徑增強(qiáng)，可能的機(jī)制為胞外蛋白酶NEP和cGMP降解酶(即磷酸二酯酶-5)表達(dá)增強(qiáng)，以及NPR-C基因表達(dá)增加[14]，故抑制RAAS的同時(shí)增加BNP濃度可有效治療心力衰竭。

1.3 NT-proBNP的臨床應(yīng)用 NEP是導(dǎo)致利鈉肽降解的關(guān)鍵酶，BNP濃度隨著NEP的抑制而升高，使沙庫巴曲纈沙坦治療的病人中測(cè)定BNP的臨床有效性受到質(zhì)疑，2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)專家共識(shí)決策路徑優(yōu)化心力衰竭治療建議在接受ARNI治療的病人中使用NT-proBNP[15]。

PARADIGM-HF研究[16]通過比較沙庫巴曲纈沙坦和依那普利對(duì)HFrEF死亡率和發(fā)病率的影響發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低心力衰竭病人NT-proBNP水平，而且這種優(yōu)勢(shì)從雙盲第4周至第8個(gè)月持續(xù)存在。NT-proBNP水平的降低部分歸因于該肽不是NEP的底物，也可能是因?yàn)樯硯彀颓i沙坦導(dǎo)致左室重構(gòu)和(或)心臟功能的改善[17]。Romano等[18]研究表明沙庫巴曲纈沙坦可誘導(dǎo)HFrEF病人的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)，且與NT-proBNP濃度降低一致。在一些回顧性分析中也表明使用沙庫巴曲纈沙坦可使HFrEF病人的NT-proBNP水平顯著降低[19-20]。

對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，EFpHF)的PARAMOUNT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦組比較，沙庫巴曲纈沙坦組在12周時(shí)NT-proBNP水平減少了23%[21]。PARAGON-HF試驗(yàn)納入4 822例有心力衰竭癥狀和體征、紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)≥45%、利鈉肽升高的病人，對(duì)其中符合要求的2 774例病人評(píng)估了NT-proBNP的變化，在隨機(jī)化治療16周后，沙庫巴曲纈沙坦使NT-proBNP降低了19%，NT-proBNP在預(yù)測(cè)HFpEF病人發(fā)生心力衰竭事件的風(fēng)險(xiǎn)方面具有重要價(jià)值[22]。

PIONEER-HF試驗(yàn)評(píng)價(jià)了沙庫巴曲纈沙坦治療急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)住院病人8周的療效和安全性[23]。選擇左室射血分?jǐn)?shù)≤40%、NT-proBNP≥1 600 pg/mL或BNP≥400 pg/mL的ADHF住院病人881例，隨機(jī)分為沙庫巴曲纈沙坦治療組與依那普利治療組，研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦組NT-proBNP濃度降低更明顯。在PIONEER-HF試驗(yàn)中，832例病人參與了4周的擴(kuò)展研究，對(duì)于繼續(xù)服用沙庫巴曲纈沙坦的病人，NT-proBNP水平從第8周到第12周下降了17.2%，在第8周就診后，從服用依那普利改為服用沙庫巴曲纈沙坦的病人NT-proBNP水平下降了37%[24]。

1.4 BNP的臨床應(yīng)用 Myhre等[25]在PARADIGM-HF試驗(yàn)中，在使用沙庫巴曲纈沙坦基線前、治療4～6周后、治療8～10周后、治療8個(gè)月后測(cè)定BNP，結(jié)果表明在使用沙庫巴曲纈沙坦治療后8～10周BNP達(dá)到高峰，治療8個(gè)月后BNP水平下降，多數(shù)病人BNP平均增加20%，而在部分病人中升高幅度更大，更大幅度的BNP增加可能反映了疾病的進(jìn)展，而不是僅由沙庫巴曲纈沙坦抑制利鈉肽降解。然而，鑒于目前測(cè)定血漿BNP水平的方法，歸因于BNP的益處并不確定[26]。Pugliese等[27]研究表明沙庫巴曲纈沙坦治療后BNP水平明顯降低，可能是由于心臟超負(fù)荷減輕，超過了沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致的潛在BNP升高。Vodovar等[28]研究表明，高血漿BNP濃度(BNP>916 pg/mL)可作為內(nèi)源性NEP抑制劑(neprilysin inhibitor，NEPI)，這可能會(huì)影響沙庫巴曲纈沙坦在高BNP病人應(yīng)用中療效的評(píng)價(jià)。

有證據(jù)支持當(dāng)使用NEPI時(shí)，BNP和NT-proBNP的獨(dú)立測(cè)量不能提供全面的生物學(xué)和臨床情況，因此，似乎有理由建議在服用NEPI的心力衰竭病人中同時(shí)評(píng)估BNP和NT-proBNP[5]。

2 ANP、CNP

2.1 ANP、CNP的合成及分解代謝 當(dāng)心房壁牽張(血管內(nèi)容量增加或心臟跨壁壓力)時(shí)，151個(gè)氨基酸組成的A型利鈉肽原前體(pre-proANP)合成，在切割信號(hào)肽引導(dǎo)下，切割成126個(gè)氨基酸的A型利鈉肽前體(proANP)，proANP經(jīng)絲氨酸蛋白水解酶形成氨基末端A型利鈉肽前體(NT-proANP)和ANP，ANP生物學(xué)作用以及分解代謝與BNP相同。CNP主要是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，成熟的CNP是從126個(gè)氨基酸的前肽經(jīng)過幾個(gè)切割步驟后產(chǎn)生CNP-22和CNP-53，CNP與鈉尿肽受體B(natriuretic peptide receptor，NPR-B)結(jié)合發(fā)揮舒張血管，抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成等作用[29]。

2.2 ANP、CNP的臨床應(yīng)用 Reginauld等[30]研究表明心力衰竭可能是ANP缺乏的一種狀態(tài)。在112例ADHF病人的隊(duì)列中，26%的病人ANP水平?jīng)]有出現(xiàn)任何代償性增加，在該亞組中，第二信使cGMP的循環(huán)值也沒有增加。ANP被認(rèn)為是一種比BNP更有效的NPR-A的激活劑，同時(shí)ANP更容易被NEP降解，因此，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)ANP濃度的影響預(yù)計(jì)會(huì)更顯著[31]。Nougué等[32]研究表明ANP在沙庫巴曲纈沙坦治療開始后增加了4倍，BNP對(duì)NPR-A依賴的cGMP的產(chǎn)生在30 d之間沒有變化，這些數(shù)據(jù)表明，先前觀察到的cGMP增加是由于ANP信號(hào)的增強(qiáng)，而不是BNP的增強(qiáng)，因此，在利鈉肽中，沙庫巴曲纈沙坦的有益作用似乎是由ANP(可能是CNP)驅(qū)動(dòng)的，而不是先前研究預(yù)期的BNP。Ibrahim等[26]研究表明沙庫巴曲纈沙坦治療后血漿ANP迅速并持續(xù)升高，而中區(qū)proANP(MR-proANP)的濃度下降。另外，該研究證實(shí)循環(huán)中CNP的濃度很低，并且不受NEP抑制的持續(xù)影響。然而CNP比ANP和BNP對(duì)NEP的降解更敏感，因此，CNP可能是沙庫巴曲纈沙坦療效的重要貢獻(xiàn)者[29]。

3 ADM

3.1 ADM的合成與代謝 ADM是一種長(zhǎng)效血管擴(kuò)張肽，成熟的ADM是從185個(gè)氨基酸的前肽(prepro-ADM)，切割其N端信號(hào)肽產(chǎn)生164個(gè)氨基酸的肽(pro-ADM)，被進(jìn)一步加工成甘氨酸延伸的腎上腺髓質(zhì)素原N端肽(PAMP)、中區(qū)pro-ADM(MR-proADM)、腎上腺素pro-ADM 153-185和甘氨酸延伸的ADM，然后通過酶促酰胺化反應(yīng)，將甘氨酸延伸的ADM和甘氨酸延伸的PAMP轉(zhuǎn)化為活性成熟的ADM(BIO-ADM)和具有C-端酰胺結(jié)構(gòu)的PAMP[33]。ADM與相應(yīng)的受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)cAMP含量升高，從而減少心肌細(xì)胞肥大、成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成和醛固酮分泌，也可通過調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生發(fā)揮作用，ADM通過NEP以及與其受體結(jié)合的途徑內(nèi)化和降解[34]。據(jù)推測(cè)，NEP對(duì)ADM的親和力甚至高于對(duì)BNP的親和力[35]。越來越多的證據(jù)表明ADM是心血管疾病的一個(gè)很好的生物標(biāo)志物，BIO-ADM水平被證明是新發(fā)或惡化心力衰竭時(shí)液體超載的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，建議將BIO-ADM作為充血的標(biāo)志[36]。MR-proADM是心力衰竭病人死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[37]。

3.2 ADM的臨床應(yīng)用 Arfsten等[36]對(duì)74例HFrEF穩(wěn)定、沙庫巴曲纈沙坦啟動(dòng)的病人進(jìn)行前瞻性研究，并以67例持續(xù)接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)治療的病人作為對(duì)照，分別在基線、短期、1年和2年隨訪時(shí)測(cè)定BIO-ADM、MR-proADM、BNP和NT-proBNP，探討應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦對(duì)ADM的影響。該試驗(yàn)證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦治療早期BIO-ADM和MR-proADM循環(huán)水平顯著升高，并在長(zhǎng)期隨訪時(shí)維持在較高水平，ADM水平的增加較BNP水平的增加更明顯。

4 小 結(jié)

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，可由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常引起，損害心室充盈和(或)排出血液的能力，心力衰竭的治療已從利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等短期血流動(dòng)力學(xué)措施，轉(zhuǎn)為以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為主的長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略。ACEI、ARB、β受體阻滯劑和皮質(zhì)激素受體拮抗劑一直是治療的主要藥物。近年來，以沙庫巴曲纈沙坦為代表的ARNI為心力衰竭治療的新亮點(diǎn)，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦使病人心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%[38]。國(guó)內(nèi)外大量數(shù)據(jù)證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低NT-proBNP水平，但是NT-proBNP作為一種非活性肽，其生物學(xué)活性要比BNP低得多，因此，NT-proBNP的測(cè)定不能可靠地反映BNP對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的內(nèi)源性影響[5]。另外，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療的心力衰竭病人BNP水平變化仍存在一定的爭(zhēng)議性，還需要進(jìn)一步明確其臨床價(jià)值。其他生物標(biāo)志物，如ANP、CNP、ADM等還有很大的發(fā)展空間，在心力衰竭病人評(píng)估預(yù)后和指導(dǎo)治療方面顯示出一定的優(yōu)越性，從而為應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦長(zhǎng)期治療心力衰竭病人提供更多的依據(jù)。