子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的發(fā)生機制及治療方法研究進展

汪逸純 張真真 萬貴平▲

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南京 210000；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南京210000

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)等出現(xiàn)在子宮腔外部分,而出現(xiàn)的一系列復(fù)雜的慢性婦科疾病[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率為5%～10%，多發(fā)于已婚育齡婦女，并與不孕不育的形成密切相關(guān)[2]。

疼痛是引發(fā)人體所產(chǎn)生的一種情緒和感官上的感受，同時還可能伴隨著實質(zhì)性的組織損傷[3]。近年來，國際疼痛研究協(xié)會（International Association for the Study of Pain，IASP）給出了疼痛新的定義：疼痛是指一種對組織損傷或潛在的損傷組織關(guān)聯(lián)的意識、情感、感覺以及社會維度方面的痛苦體驗[4]。其中疼痛經(jīng)由傷害感受器（外周特定的受體）感受到刺激后，將信息通過神經(jīng)纖維傳入大腦皮層，進而患者大腦中產(chǎn)生疼痛的意識[5-6]。

子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的種類多樣，包括痛經(jīng)、性交痛、非周圍性盆腔痛、排便痛、腰部或背部疼痛以及肢體疼痛等[7]。該病的發(fā)生機制復(fù)雜，目前尚不清楚，因此成為當(dāng)前婦科領(lǐng)域的重要研究課題[8]。長期而無法根治的慢性疼痛不僅嚴(yán)重降低婦女的生活質(zhì)量，還給予患者沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，分析子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的發(fā)病機制，選擇合理的可臨床實踐的治療方法，是提升患者的生活質(zhì)量的重要措施。基于上述原因，本文綜述了子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的發(fā)生機制，概括了子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的治療措施。現(xiàn)報道如下。

1 子宮內(nèi)膜異位癥的疼痛發(fā)生相關(guān)機制

1.1 神經(jīng)生長因子（nerve growth factor,NGF）

NGF是可以促進神經(jīng)中樞和外周神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、成熟，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能的一類小分子蛋白質(zhì)。神經(jīng)生長因子具有營養(yǎng)神經(jīng)、保護神經(jīng)以及促進神經(jīng)再生長等作用[9]。NGF是典型的神經(jīng)生長因子。最近研究發(fā)現(xiàn)，正常內(nèi)膜組、在位內(nèi)膜組與異位內(nèi)膜組中，均可見到NGF的表達，但是異位內(nèi)膜組中NGF的表達明顯強于正常內(nèi)模組[10]。然而，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)過表達NGF與子宮內(nèi)膜異位癥疼痛嚴(yán)重程度之間的具體相關(guān)關(guān)系。這提示，除NGF外，存在其他神經(jīng)生長因子參與到了疼痛的生成和調(diào)節(jié)過程中。動物實驗表明，經(jīng)激素治療后，大鼠模型中的NGF表達顯著降低，其疼痛感有效緩解[11]。與其他解剖部位相比，深部浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥和腸子宮內(nèi)膜異位癥的解剖分布通常與盆腔疼痛癥狀相關(guān)性更密切，神經(jīng)纖維密度也更高。這說明NGF在子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛過程中的角色更加復(fù)雜多樣。

1.2 神經(jīng)纖維

神經(jīng)纖維的高表達和異位表達是子宮內(nèi)膜異位病變形成的必要過程。近年來，多種臨床證據(jù)顯示，新生神經(jīng)伴隨著子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展歷程，且其與疼痛的產(chǎn)生關(guān)系密切[12]。Peng等[13]在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹膜液中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)濃度的NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）4和NT5等神經(jīng)相關(guān)因子，這類因子的出現(xiàn)與異位子宮內(nèi)膜中神經(jīng)纖維的發(fā)育密切相關(guān)，進而影響其產(chǎn)生的疼痛感。楊鳳泊等[14]研究指出，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)病灶處檢測到了蛋白質(zhì)基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5），同時在子宮內(nèi)膜基底層可以檢測到Aδ纖維、C感覺纖維、腎上腺素能和膽堿能，證實了患者子宮內(nèi)膜功能層中存在主要負責(zé)傳遞鈍痛、跳痛和彌散痛的感覺無髓C神經(jīng)纖維。此外，研究者認為，由大腦皮質(zhì)區(qū)域結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的神經(jīng)敏化是導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛的關(guān)鍵原因。在大鼠慢性疼痛模型中，Spisak等[15]通過功能性核磁共振觀察到因疼痛導(dǎo)致的大腦皮層活化程度的降低，以及前扣帶大腦皮層活動的增加。Li等[16]對大鼠模型進行基因測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了G蛋白偶聯(lián)受體88（G protein-coupled receptor 88，Gpr 88）、甘 氨 酸 受 體α3（Glycine Receptor alpha 3，GLra3）及絲酶抑制蛋白（Serine protease inhibitor，Serpina）A3n等基因的特異性表達。以上研究進一步陳述了神經(jīng)敏化機制影響并改變前扣帶皮層、運動皮質(zhì)及上丘腦，最終引發(fā)疼痛、憂郁和焦慮。

1.3 炎癥反應(yīng)

臨床證據(jù)顯示，子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛是一種由免疫細胞和炎癥因子等參與或自身異常而導(dǎo)致的典型性婦科炎癥疾病[17]。因此，免疫系統(tǒng)功能紊亂也是該類患者的典型特征之一。炎癥反應(yīng)的本質(zhì)是機體免疫系統(tǒng)對自身組織損傷行為產(chǎn)生的一種防御性措施。在免疫細胞和炎癥因子的影響作用下，類花生四烯酸類、內(nèi)皮素、活性氧中間產(chǎn)物和降鈣素等物質(zhì)會活化疼痛神經(jīng)傳導(dǎo)性能，誘發(fā)人體疼痛神經(jīng)中樞傳導(dǎo)故障甚至損傷，進而降低疼痛閾值出現(xiàn)疼痛感[18]。也有證據(jù)顯示，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、NT-3、NGF和前列腺素E2（prostaglandin，PGE2）等因子也會導(dǎo)致疼痛的誘發(fā)，且在子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔積液中發(fā)現(xiàn)與炎癥密切相關(guān)的IL-8、IL-33和TNF-α等致痛因子。部分學(xué)者指出，異位病灶中的神經(jīng)活性物質(zhì)（如前列腺素、白細胞介素、氫離子和5-羥色胺等）可激活傷害性神經(jīng)傳入通路，進而使陰道產(chǎn)生疼痛感[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6和腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和趨化因子等細胞因子在EMs患者腹腔液、血液及子宮內(nèi)膜異位病灶中相比非EMs者體內(nèi)有顯著差異，可通過感覺傳入神經(jīng)將傷害感受性信號傳導(dǎo)到中樞，且持續(xù)的炎癥因子的存在還能刺激大腦皮層形成更多的疼痛記憶，進而放大微環(huán)境炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致疼痛[20]。綜上，炎癥反應(yīng)通過特定的免疫細胞和炎癥因子直接或間接誘發(fā)復(fù)雜的反饋環(huán)，使得微環(huán)境中炎癥反應(yīng)逐步放大進而出現(xiàn)疼痛感。

2 子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的治療方法

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)是當(dāng)前治療子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的重要方法，可消除病灶、緩解疼痛和避免復(fù)發(fā)等。根據(jù)臨床目的，可分為保守性手術(shù)、根治與半根治手術(shù)、協(xié)助性手術(shù)。宋俊霞等[21]采用把保守性手術(shù)對437例子宮內(nèi)膜異位癥致盆腔疼痛患者進行治療，82.5%的患者術(shù)后疼痛感得到改善。進一步分析發(fā)現(xiàn)，保守性手術(shù)的效果與患者的年齡、子宮腺肌病、藥物治療和神經(jīng)阻斷等密切相關(guān)。Luu等[22]通過對照實驗和病例診斷分析比較了切除和消融手術(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的治療效果，發(fā)現(xiàn)切除可以更好的治療和改善患者的疼痛感。由于神經(jīng)系統(tǒng)與子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛密切相關(guān)，通過輔助性手術(shù)切斷相關(guān)交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)可有助于降低其疼痛感，有效率高達70%～80%[23]。手術(shù)治療的臨床效果顯著，但仍有相當(dāng)比例患者的治療效果不佳，存在影響卵巢儲備功能，術(shù)后易復(fù)發(fā)等風(fēng)險。此外，手術(shù)會導(dǎo)致永久性創(chuàng)傷，如子宮切除等，也在一定程度上限制了手術(shù)治療的應(yīng)用范圍。

2.2 藥物治療

一般情況下，藥物治療是臨床護理子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛患者的首選。根據(jù)藥物來源差異，可分為西藥和中藥治療。對于子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛明顯的患者，臨床首選非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）、促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）與特定避孕藥等[24]。這些藥物可通過抑制雌激素，達到抗炎，控制疼痛的作用。但是，該類藥物多具有明顯的副作用，如影響患者情緒、導(dǎo)致患者體重波動甚至導(dǎo)致不孕。要靜等[25]選擇炔雌醇屈螺酮對50例子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛進行治療，獲得了90%的有效率，且治療效果與地諾孕素相當(dāng)，臨床效果顯著。中藥也是臨床治療的重要選擇之一。王金蓮[26]采用補腎益氣活血法對46例子宮內(nèi)膜異位癥伴痛經(jīng)患者進展治療，患者腹痛、腰部酸脹、經(jīng)行量和經(jīng)期延長等臨床指數(shù)顯著改善。何玨等[27]采用清熱化瘀方對30例子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛患者進行治療，患者痛經(jīng)及非經(jīng)期慢性盆腔痛程度明顯降低，患者凝血功能得到有效改善。目前新型的治療藥物芳香化酶抑制劑、抗氧化劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成藥物等也在進一步臨床試驗階段；由于子宮內(nèi)膜異位癥具有高度變化的表型，需要多種藥物聯(lián)合治療，因此在尋找治療子宮內(nèi)膜異位癥的新興藥物同時，也需要重視精準(zhǔn)治療和個體化治療[28]。

2.3 針灸與穴位治療

針灸與穴位治療是我國獨有的治療方法，可根據(jù)疾病的主癥和伴隨癥狀，通過辨證選取主穴與次穴進行疾病的針灸治療，具有疏經(jīng)、通絡(luò)、止痛等效果[29]。根據(jù)手法不同，可分為針刺治療、炙針治療、耳針治療、針?biāo)幗Y(jié)合治療和穴位注射治療等[30]。針灸治療EMS可溫通經(jīng)脈、活血化瘀，短時間達到止痛的療效，并且能調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌功能，改善局部盆腔微循環(huán)，抑制子宮內(nèi)膜異常增生及出血。芮靖琳等[31]采用穴位埋線法對32例子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛進行治療，經(jīng)3個月治療有效率高達84.38%。與其他方法相比，針灸與穴位治療法不僅對個體的治療效果存在差異，也與實治者的臨床經(jīng)驗密切相關(guān)[31]。但針灸與穴位治療仍是子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛患者的重要選擇之一。

2.4 其他治療

將多種治療方法相耦合，如中西醫(yī)結(jié)合或手術(shù)與藥物相結(jié)合治療子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛往往具有顯著的效果。蘇家茹等[32]采用鎮(zhèn)痛消癓方聯(lián)合艾灸用于44例子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的治療，患者痛經(jīng)癥狀和評分明顯改善，血液中疼痛相關(guān)因子水平顯著降低。針灸聯(lián)合中藥內(nèi)外合治可增強治療效果，促進血管擴張，改善微循環(huán)，促進異位內(nèi)膜吸收，具有消散異位內(nèi)膜結(jié)節(jié)的作用。此外，部分新型治療方法的開發(fā)也為子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的治療提供了新的選擇，如反向添加療法[33]。

3 小結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥是一種以不同程度疼痛為主要臨床特征的復(fù)雜婦科疾病，而疼痛也是降低子宮內(nèi)膜異位癥患者生活質(zhì)量的重要因素。當(dāng)前子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的發(fā)病率較高，威脅患者的生活質(zhì)量。當(dāng)前主要通過手術(shù)治療、藥物治療、針灸與穴位治療和其他治療等措施進行治療。隨著醫(yī)療理論和技術(shù)的進步以及神經(jīng)免疫交叉學(xué)科的發(fā)展，對子宮內(nèi)膜異位癥的研究必將進入更深層次，子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的發(fā)病機制必將逐漸清晰，新的潛在靶點將為患者提供更有效的治療策略。根據(jù)患者的臨床特質(zhì)，選擇合理的治療方法，對于降低子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的疼痛感，提高患者耐受度，甚至根治子宮內(nèi)膜異位癥等均具有重要意義。