pANCA陽性、MTHFR C677T基因純合突變伴發(fā)青年腦梗死1例

于 驍，曹慶陽,吳 光，南光賢*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033；2.臨沂市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山東 臨沂276100；3.延邊醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 延吉133000)

1 臨床資料

患者，男，28歲，因視物不清、左側(cè)肢體活動不靈3天，加重1天入院。既往健康。入院查體：血壓135/86 mmHg，意識清楚，構(gòu)音障礙，左側(cè)視野同向性偏盲，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌左偏，左上肢近端肌力3級，遠(yuǎn)端肌力0級，左下肢肌力4級，左側(cè)病理征陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查：頭顱核磁共振(MRI)彌散成像(DWI)示：右大腦半球可見散在多發(fā)片狀高信號影，ADC呈低信號。頭部核磁共振血管成像(MRA)+動態(tài)斑塊高分辨成像：右側(cè)大腦中動脈自M1段起遠(yuǎn)端未見顯影，右側(cè)大腦前動脈A1段及右側(cè)大腦后動脈P1段未見顯示；動態(tài)斑塊斑塊高分辨率成像：右側(cè)頸內(nèi)動脈床突段、右側(cè)大腦中動脈主干極其分支管壁彌漫性增厚，增強掃描呈明顯強化，相應(yīng)管腔呈不同程度的狹窄，自M1段起遠(yuǎn)端未見顯影。診斷意見：右側(cè)大腦中動脈供血區(qū)大面積急性期腦梗死，右側(cè)頸內(nèi)動脈床突段、大腦中動脈主干及其各分支改變，考慮血管炎，伴右側(cè)大腦中動脈閉塞。頸部血管彩超未見明顯異常。心臟彩超未見異常。實驗室檢查：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)：核周型(p—ANCA)陽性(+)。血清同型半胱氨酸(Hcy)50.4 μmol/L。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T基因示TT型。乙肝表面抗原>250 IU/ml，乙肝e抗原 1 260.48 S/CO，乙肝核心抗體8.04 S/CO。乙型肝炎病毒(HBV)DNA含量>1.00×108IU/ml。魏氏血沉第1 h：26 mm。尿常規(guī)：尿蛋白3+、潛血2+。尿微量蛋白：尿微量白蛋白1 599.4 mg/24 h、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白90.66 mg/24 h、尿免疫球蛋白7.76 mg/24 h。24 h尿蛋白定量7.37 g/24 h。肝功、腎功、C反應(yīng)蛋白、梅毒螺旋體抗體、人免疫缺陷病毒抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體等未見異常。臨床診斷：腦梗死(其他明確病因型)、高同型半胱氨酸血癥、乙型病毒性肝炎。腦梗死的病因考慮為ANCA相關(guān)性血管炎導(dǎo)致的右側(cè)大腦中動脈閉塞。給予激素免疫調(diào)節(jié)、抗血小板聚集、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基、補充葉酸、維生素B6及B12等綜合治療。經(jīng)過2周治療后患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)是一組以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原的抗體的總稱,根據(jù)其形態(tài)特征分為核周型(P-ANCA)、胞漿型(C-ANCA)以及不典型(A-ANCA)，如果與中性粒細(xì)胞內(nèi)的髓過氧化物酶及絲氨酸蛋白酶3等抗原結(jié)合后，可誘導(dǎo)其發(fā)生呼吸爆發(fā)和脫顆粒，釋放活性氧自由基和各種蛋白酶或產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管內(nèi)壁粗糙，使血流阻力變大、流速變慢，嚴(yán)重者可導(dǎo)致動脈硬化及狹窄，是臨床上多種系統(tǒng)性小血管炎發(fā)生的主要因素之一[1]。

ANCA相關(guān)血管炎(AAV)是一組以累及小血管為主的自身免疫性疾病，多數(shù)患者血清中能夠檢測出 ANCA抗體，可累及全身多個系統(tǒng)，常累及肺臟、腎臟、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，無特異性，常易漏診、誤診[2-3]。ANCA相關(guān)性顱內(nèi)血管炎表現(xiàn)為小血管壁炎癥和纖維素樣壞死等病理特征，包括肉芽腫性多血管炎，顯微鏡下多血管炎，嗜酸性肉芽腫性多血管炎等，其均可導(dǎo)致缺血、出血、免疫性腦病以及癲癇等嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，一旦錯過最佳治療時機，預(yù)后較差[4-5]。

本例患者為青年男性，既往健康，頭部MRA+動態(tài)斑塊高分辨成像提示右側(cè)頸內(nèi)動脈床突段、大腦中動脈主干及其各分支改變，考慮血管炎，提檢自身免疫相關(guān)抗體，發(fā)現(xiàn)p-ANCA陽性(+)、又因尿蛋白3+、潛血2+、24 h尿白蛋白定量及尿轉(zhuǎn)鐵蛋白均高于正常值，說明腎小球濾過膜已受損，結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮為中樞性神經(jīng)系統(tǒng)ANCA相關(guān)性血管炎可能性大。本病例為乙型病毒性肝炎患者，少數(shù)情況下乙型肝炎病毒會導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)受損，引起腎單位的損傷[6]和病毒相關(guān)性血管炎[7]。該患者若要明確血管炎的病因及分類需要病理支持，但考慮到患者右側(cè)大腦中動脈自M1開始遠(yuǎn)端已經(jīng)閉塞，且正處于腦水腫的高峰期病情尚不穩(wěn)定，即使確診為血管炎后也無特異性治療的藥物，必要時只能在乙型病毒性肝炎可控范圍內(nèi)，酌情給予糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。綜合評估患者的獲益與風(fēng)險后，腦梗死急性期內(nèi)未對高度懷疑為血管炎的顱內(nèi)動脈行病理活檢檢查，建議患者待病情穩(wěn)定后，再進(jìn)一步明確和治療免疫系統(tǒng)的相關(guān)疾病。

MTHFR是Hcy代謝的關(guān)鍵酶，屬于常染色體隱性遺傳，它有很多的基因多態(tài)性位點，當(dāng)?shù)?77位甲基發(fā)生C至T突變時，纈氨酸代替原位上的丙氨酸，導(dǎo)致其活性下降，合成的5-甲基四氫葉酸變少，影響了Hcy的再甲基化,大量的Hcy由細(xì)胞內(nèi)釋放到血漿中。當(dāng)血漿中的Hcy水平增高后，造成了血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常，包括血管舒張功能受損，NO的生物利用度下降，單核細(xì)胞的聚集及吸附增加,抗血栓的作用變?nèi)醯?；還可能造成脂類代謝異常、氧化應(yīng)激及免疫炎性反應(yīng)過強等，最終導(dǎo)致了腦動脈粥樣硬化及狹窄。本例患者是青年腦梗死且血漿Hcy的水平為50.4 μmol/L，考慮高同型半胱氨酸血癥，給予MTHFR C677T基因型檢查為純合突變的TT型，目前有研究認(rèn)為TT基因型可以明顯的升高血漿Hcy的水平[8]，而血漿Hcy水平與動脈硬化及狹窄呈正相關(guān)[9-10]。由于維生素B12、B6 及葉酸是Hcy代謝的關(guān)鍵輔酶，所以給予患者維生素B12、B6 及葉酸，可以降低血漿中Hcy的水平，起到預(yù)防腦動脈硬化、狹窄及腦梗死的作用。

近年來研究顯示,青年腦梗死的發(fā)病率逐年升高，對于青年腦梗死患者，除常見的導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素外，還應(yīng)注意血管炎、遺傳因素等方面的篩查，及早檢測ANCA等自身免疫相關(guān)抗體及MTHFR C677T基因型，可以早期診斷，發(fā)現(xiàn)少見的危險因素，及時進(jìn)行干預(yù)治療，對控制患者的病情，改善預(yù)后有重大意義。