羅替高汀治療帕金森病非口服療法的研究進(jìn)展

耿 彪， 黨和勤， 任廣偉， 周?chē)?guó)慶， 耿 濤綜述， 張顏波審校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見(jiàn)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要生化改變是患者紋狀體區(qū)多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失衡，出現(xiàn)多巴胺水平降低，乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn)[1]。PD在全人群中患病率約為0.3%，65歲以上老年人群患病率為1%～2%，85歲以上老年人患病率為3%～5%，其治療成本較高，給個(gè)人、家庭及整個(gè)社會(huì)都帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上PD患者以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)障礙為主要運(yùn)動(dòng)癥狀，以嗅覺(jué)障礙、吞咽困難、胃腸道功能障礙和精神障礙為主要非運(yùn)動(dòng)癥狀。隨著患者病情進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸加重，至疾病后期常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括劑末惡化、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象、異動(dòng)癥等[2]。

1 帕金森的藥物治療

藥物治療是帕金森治療過(guò)程中的主要且首選的手段，常用口服抗帕金森藥物包括：擬多巴胺類(lèi)藥物、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑、抗膽堿類(lèi)藥物、促多巴胺釋放藥物等。由于PD患者病情發(fā)展過(guò)程中常出現(xiàn)的胃腸道功能障礙、吞咽困難等非運(yùn)動(dòng)癥狀，一方面會(huì)導(dǎo)致患者口服藥物的吸收困難，影響治療效果，使患者病情出現(xiàn)波動(dòng)[3]；另一方面會(huì)使患者出現(xiàn)誤吸和延遲胃排空，導(dǎo)致口服多巴胺類(lèi)藥物出現(xiàn)延遲“開(kāi)”期或無(wú)“開(kāi)”期應(yīng)答等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[4]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。為解決上述問(wèn)題，過(guò)去十年羅替高汀透皮貼劑、阿撲嗎啡注射劑、左旋多巴腸內(nèi)注射液、左旋多巴干粉吸入劑等非口服制劑已經(jīng)成功上市應(yīng)用于PD治療[5]。本文通過(guò)對(duì)羅替高汀非口服制劑的研發(fā)、臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，重點(diǎn)對(duì)羅替高汀貼片的安全性、有效性及與口服多巴胺受體激動(dòng)劑藥物的轉(zhuǎn)換策略進(jìn)行闡述，為臨床治療PD拓寬治療方案提供理論參考。

2 羅替高汀非口服制劑

羅替高汀是新型非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑，可激動(dòng)多巴胺受體D1-D5，與5-羥色胺受體和α-腎上腺素能受體有顯著親和力[6]。羅替高汀由肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝，經(jīng)過(guò)尿液排出體外，與其他藥物相互作用較少，但口服給藥生物利用率非常低，因此近年來(lái)非口服制劑的研制為其臨床應(yīng)用治療帕金森病開(kāi)創(chuàng)新的局面。

2.1 羅替高汀貼片 羅替高汀貼片是由背膜、藥物基質(zhì)及保護(hù)襯墊3部分組成，貼劑中平均約45%的羅替高汀在24 h內(nèi)被連續(xù)釋放，維持穩(wěn)定的血藥濃度。研究表明每天輪換在下腹部、大腿、臀部、脅腹部、肩膀及上臂應(yīng)用，在6個(gè)月內(nèi)其平均血藥濃度是穩(wěn)定的，而肩部給藥顯示有最高的生物利用度，貼片被取下后，血藥濃度以半衰期5～7 h的速度降低。因其使用方法簡(jiǎn)單、血藥濃度波動(dòng)較小及患者長(zhǎng)期應(yīng)用依從性較高等原因，而作為常規(guī)治療方案應(yīng)用[7]。

2.1.1 羅替高汀貼片治療PD有效性 運(yùn)動(dòng)癥狀的改善：在一項(xiàng)關(guān)于羅替高汀貼片治療早期PD的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入242例早期PD患者，經(jīng)過(guò)11 w的試驗(yàn)周期通過(guò)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)中日常生活活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分的總得分對(duì)比顯示：在改善帕金森患者運(yùn)動(dòng)癥狀方面羅替高汀貼片有明顯的劑量依賴(lài)性，6 mg/24 h組(5.1±7.0，P=0.001)和8 mg/24 h(5.3±7.0，P<0.001)組相對(duì)于安慰劑組(0.3±7.7)均能明顯改善早期帕金森患者相關(guān)癥狀，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。Watts等進(jìn)行的關(guān)于羅替高汀貼片多中心、隨機(jī)、雙盲及安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中顯示羅替高汀組相對(duì)于對(duì)照組UPDRS評(píng)分明顯降低(5.28 ±1.18，P<0.0001)，尤其在改善運(yùn)動(dòng)能力方面更為突出；另外羅替高汀貼片組相對(duì)安慰劑組在UPDRS評(píng)分中較治療前評(píng)分降低超過(guò)20%的比例明顯增高(48% vs 19%，P<0.0001)，表明對(duì)于早期PD患者的治療有效[9]。Zhang等[10]在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)納入247名早期PD患者Ⅲ期臨床研究中得出與上述相同實(shí)驗(yàn)結(jié)論。

非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善：Peter等[11]在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)羅替高汀貼片與口服抗帕金森藥物對(duì)比的橫斷面研究，調(diào)查對(duì)象為128位PD患者的護(hù)理者和41位內(nèi)科醫(yī)生，調(diào)查問(wèn)卷內(nèi)容涵蓋：吞咽功能障礙、惡心/嘔吐、患者監(jiān)測(cè)治療、藥物用法用量、對(duì)睡眠影響、護(hù)理工作(僅護(hù)理人員)和臨床治療(僅醫(yī)師)等方面。二者調(diào)查問(wèn)卷顯示羅替高汀貼片相對(duì)于口服抗帕金森藥物平均得分高(1.32±0.67)分和(1.46±0.32)分，表明二者認(rèn)為羅替高汀貼片相對(duì)其他口服制劑更有優(yōu)勢(shì)。Woitalla等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性的調(diào)查研究，羅替高汀貼片組納入75名PD患者(由口服抗帕金森藥物轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片)，對(duì)照組納入58名PD患者(繼續(xù)服用之前抗帕金森藥物)，經(jīng)過(guò)6 w的治療，通過(guò)胃腸功能模擬量表和胃腸功能自評(píng)調(diào)查問(wèn)卷研究帕金森病患者胃腸功能的變化情況，結(jié)果顯示羅替高汀貼片組能明顯改善帕金森病患者的胃腸功能障礙。

2.1.2 羅替高汀貼片治療PD安全性 羅替高汀貼片治療PD的有效性方面得到大量研究證實(shí)，安全性及耐受性方面較其他口服藥物又具有明顯的優(yōu)勢(shì)。蔣自牧[13]在羅替高汀貼片的不良反應(yīng)的薈萃分析中納入31項(xiàng)RCT，共7169名患者顯示：羅替高汀貼片在引起嚴(yán)重不良反應(yīng)情況與安慰劑相比無(wú)明顯差異，但隨著劑量的增加出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。羅替高汀主要引起患者頭暈、頭痛、嗜睡、用藥局部反應(yīng)、失眠、幻覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙等11個(gè)不良反應(yīng)，亞洲人較歐美人群的不良反應(yīng)的耐受程度更高。

2.1.3 口服多巴胺受體激動(dòng)劑與羅替高汀貼片的轉(zhuǎn)換策略及評(píng)價(jià) 在PD的治療過(guò)程中，患者由口服多巴胺受體激動(dòng)劑(DAs)轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片的主要原因包括：(1)疾病本身或合并其他疾病導(dǎo)致患者出現(xiàn)吞咽困難；(2)患者出現(xiàn)胃腸道功能障礙，該癥狀是PD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，是疾病累及中樞、腸神經(jīng)系統(tǒng)或口服抗帕金森藥物導(dǎo)致；(3)特殊人群(包括腎功能不全或接受麻醉的患者等)；(4)患者出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙(impulse control disorders ICDs)，該癥狀是PD患者常見(jiàn)并發(fā)的精神疾病，是疾病本身或長(zhǎng)期口服多巴胺制劑相關(guān)。對(duì)于出現(xiàn)上述問(wèn)題的患者，由口服PD藥物轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片對(duì)患者具有更好的療效和依從性[14～16]。

根據(jù)英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系(NHS)發(fā)布的帕金森患者急性處理藥物劑量轉(zhuǎn)換表單、德國(guó)特發(fā)性帕金森治療指南及羅替高汀貼片的臨床研究數(shù)據(jù)，由口服DAs轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片的劑量比例為：普拉克索：羅替戈汀=1∶4；卡麥角林：羅替戈汀=1∶2.5；羅匹尼羅：羅替戈汀=1∶1[17～19]。目前，針對(duì)特發(fā)性PD患者口服DAs轉(zhuǎn)換羅替高汀透皮貼片安全性有效性的研究開(kāi)展了3項(xiàng)短期、前瞻開(kāi)放性試驗(yàn)(SP824[20]、SP908[21]及PD0009[22])，前兩項(xiàng)試驗(yàn)探究較低劑量DAs轉(zhuǎn)換為較低劑量的羅替高汀貼片，在轉(zhuǎn)換時(shí)間上采用隔夜替換，即前一天的下午或晚上口服最后一次DAs后第二天早上完成羅替高汀貼片的初次使用；第3項(xiàng)試驗(yàn)探究高劑量DAs(如：普拉克索>2 mg/24 h；羅匹尼羅>9 mg/24 h)轉(zhuǎn)換為高劑量的羅替高汀貼片，在轉(zhuǎn)換時(shí)間上采用2步法，即轉(zhuǎn)換后1 w內(nèi)應(yīng)用羅替高汀貼片8 mg/24 h加剩余劑量的DAs，于第8日完全轉(zhuǎn)換為相應(yīng)劑量的羅替高汀貼片。

轉(zhuǎn)換后有效性評(píng)價(jià)：SP824與SP908研究表明低劑量轉(zhuǎn)換后，統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表中日常生活活動(dòng)(UPDRS Ⅱ)、運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分(UPDRS Ⅲ)、非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMSS)評(píng)分及帕金森病患者生活質(zhì)量量表(PDQ-8)評(píng)分對(duì)比顯示較口服DAs患者各項(xiàng)癥狀有所改進(jìn)；PD0009研究表明高劑量轉(zhuǎn)換后，上述量表評(píng)分與之前相比保持不變；因此上述研究表明轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片后治療PD方面療效不劣于口服DAs。轉(zhuǎn)換后安全性評(píng)價(jià)：轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片后整體安全性更高，耐受性更好。由于治療期間出現(xiàn)不良事件(Treatment Emergent Adverse Event，TEAE)導(dǎo)致羅替高汀貼片減少劑量的患者僅有10/319(3.1%)；超過(guò)90%患者治療過(guò)程中未出現(xiàn)副作用或出現(xiàn)副作用但未影響日常功能。盡管上述研究為探索性試驗(yàn)，但研究數(shù)據(jù)表明由口服DAs轉(zhuǎn)換為羅替高汀貼片安全有效，且耐受性良好[20～22]。

2.2 注射用羅替高汀緩釋微球 羅替高汀緩釋微球是目前臨床在研的治療PD的新藥，羅替高汀與穩(wěn)定的可生物降解的聚合物結(jié)合，可提高生物利用度，為患者提供長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度。Karen等[23]在一項(xiàng)研究中將羅替高汀與一種生物共軛聚合物-聚惡唑啉(POZ)結(jié)合成為新的聚合物SER-214，利用SD大鼠建立帕金森病模型，通過(guò)圓桶試驗(yàn)判斷大鼠行為學(xué)改善情況，結(jié)果顯示SER-214較普通羅替高汀制劑可產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)5 d的持續(xù)抗帕金森作用，能明顯改善服用多巴胺類(lèi)藥物所產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

羅替高汀與另一種生物聚合物聚丙交酯乙交酯(PLGA)合成注射用羅替高汀緩釋微球(LY03003)于2020年11月在日本完成臨床I期研究JapicCTI-194763[24]：共納入35例日本帕金森病患者，結(jié)果顯示LY03003在試驗(yàn)劑量范圍內(nèi)呈線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征，連續(xù)5次注射14、28或56 mg安全耐受性良好，UPDRS III評(píng)分顯示患者癥狀改善。

注射用羅替高汀緩釋微球采用1 w一次注射的給藥方式能有效避免貼片導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)及易脫落導(dǎo)致患者依從性差等問(wèn)題，在人體內(nèi)穩(wěn)定釋放能夠減輕帕金森患者藥物治療易出現(xiàn)的“開(kāi)關(guān)”效應(yīng)，顯著改善晚期帕金森病患者易出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，長(zhǎng)期應(yīng)用可推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的產(chǎn)生[25]。該類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用將提高帕金森患者的用藥依從性，更好的有效性和安全性，為臨床治療帕金森病提供更多的藥物選擇。

2.3 羅替高汀鼻噴霧劑 羅替高汀鼻噴霧劑(SPM 952)，于2006年完成有效性、耐受性及安全性的雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[26]，納入82名30歲以上，至少發(fā)病3 y以上的原發(fā)性PD患者；對(duì)照組給予鼻噴霧安慰劑，實(shí)驗(yàn)組4組分別給予羅替高汀鼻噴霧劑(每噴含羅替高汀0.25 mg、0.49 mg、0.74 mg及0.99 mg)；通過(guò)UPDRS評(píng)分、由“關(guān)期”到“開(kāi)期”的比例及由“關(guān)期”到“開(kāi)期”的時(shí)間長(zhǎng)短驗(yàn)證該藥物對(duì)于晚期PD患者“關(guān)期”發(fā)作治療的有效性。根據(jù)最新實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥物對(duì)于帕金森患者的“關(guān)期”發(fā)作治療有一定效果。

3 結(jié) 語(yǔ)

帕金森患者由于疾病本身或口服抗帕金森藥物導(dǎo)致的胃腸道功能障礙、腸道菌群改變、胃排空延遲及吞咽困難等問(wèn)題增加了口服治療的PD的難度，最終導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)功能紊亂，如“開(kāi)期”的延遲或清晨出現(xiàn)“關(guān)期”等。為了解決上述問(wèn)題，抗帕金森藥物的非口服制劑的研究受到廣泛關(guān)注，其中多巴胺受體激動(dòng)劑羅替高汀透皮貼劑、長(zhǎng)效微球注射劑、鼻噴霧劑等劑型的研究取得長(zhǎng)足進(jìn)展。

大量的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)羅替高汀貼片治療帕金森病的有效性，且安全性、耐受性及患者依從性方面較其他口服藥物具有明顯的優(yōu)勢(shì)。本文重點(diǎn)闡明由口服DAs更換為羅替高汀貼片的轉(zhuǎn)換時(shí)間表(即低至中等劑量的口服DAs可采用隔夜轉(zhuǎn)換法，高劑量口服DAs可采用8 d 2步法)、劑量轉(zhuǎn)換比例(普拉克索：羅替戈汀=1∶4；卡麥角林：羅替戈汀= 1∶2.5；羅匹尼羅：羅替戈汀= 1∶1)及藥物轉(zhuǎn)換后對(duì)患者安全有效，且耐受性良好，為臨床實(shí)際應(yīng)用提供可靠參考。注射用羅替高汀緩釋微球長(zhǎng)效制劑及羅替高汀鼻噴霧劑的研發(fā)正在進(jìn)行中，將給臨床提供更多PD的治療策略和選擇，推動(dòng)帕金森治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。