血脂異常與慢性腎臟病的關(guān)系研究進展

梁旭棟 何強

隨著我國居民飲食結(jié)構(gòu)的改善，血脂異常（包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白血癥及混合型高脂血癥）人群日益增多[1]。自“脂質(zhì)腎毒性假說”被提出以來，不少研究發(fā)現(xiàn)血脂異常與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）存在一定的聯(lián)系。鄭州市一項對3 750例健康體檢者的血脂及腎功能指標(biāo)進行分析，結(jié)果顯示高脂血癥是腎功能減退的獨立危險因素[2]。孟梅霞等[3]對4 483例健康體檢者的臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn)，高脂血癥人群CKD發(fā)病率為11.88%，明顯高于非高脂血癥人群?？梢姡跓o腎臟疾病基礎(chǔ)的健康人群中，合并高脂血癥可增加蛋白尿、腎功能減退的發(fā)生風(fēng)險，進而導(dǎo)致CKD的發(fā)生。2015年日本一項關(guān)于1 824例受試者5年隨訪情況分析發(fā)現(xiàn)，高甘油三酯血癥是CKD的獨立危險因素[4]。Tozawa等[5]研究表明，高甘油三酯血癥是蛋白尿的重要預(yù)測指標(biāo)。Chen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在3 303例CKD 3～5期的患者中，血脂水平較高與CKD快速進展有關(guān)。Tsuruya等[7]分析117 279例受試者的體檢數(shù)據(jù)，也發(fā)現(xiàn)高甘油三酯血癥會加快CKD的進展。Raile等[8]對27 805例1型糖尿病患者隨訪2.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血脂異常是患者發(fā)生白蛋白尿的危險因素。因此，本文就血脂異常與CKD關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 血脂異常促進CKD發(fā)生、發(fā)展的機制

研究表明，當(dāng)血液中脂質(zhì)水平逐漸超過脂肪組織儲存脂肪的能力時，各種來源的循環(huán)脂質(zhì)會溢出到非脂肪組織中，即異位脂質(zhì)積聚[9]。腎小球和腎小管間質(zhì)細胞中游離脂肪酸和TG在細胞內(nèi)積累，會加重腎微循環(huán)中動脈粥樣硬化，刺激炎癥細胞因子和生長因子的釋放。近端小管細胞較腎臟其他細胞群更易受到脂質(zhì)毒性的影響，可能由于它們需要更高的能量消耗，而這只能通過線粒體水平的氧化磷酸化來提供。因此，脂質(zhì)誘導(dǎo)的線粒體損傷可能對近端小管細胞更具有殺傷力[10]。高膽固醇血癥可導(dǎo)致腎臟中巨噬細胞浸潤和泡沫細胞形成。CKD患者血液中TG及脂質(zhì)代謝分解產(chǎn)物的積累，可導(dǎo)致腎實質(zhì)內(nèi)的血管粥樣硬化或起到促炎作用[11]。

另有研究表明，CD36是一種多功能跨膜糖蛋白，在腎近端和遠端腎小管上皮細胞、足細胞、系膜細胞、微血管內(nèi)皮細胞和間質(zhì)巨噬細胞中高表達，可介導(dǎo)氧化LDL的攝取[12]；還可以與各種循環(huán)配體結(jié)合，促進腎臟炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和纖維化的發(fā)展[13]。另外，CD36可與足細胞中的血小板反應(yīng)蛋白-1相互作用，引發(fā)細胞凋亡[14]。

脂質(zhì)誘導(dǎo)的毒性也有助于腎小球硬化的發(fā)展，可能是膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1）、轉(zhuǎn)化生長因子1、血管內(nèi)皮生長因子與炎癥通路協(xié)同激活的結(jié)果[15]。脂質(zhì)積聚還可以引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以增加HMC細胞和HK2細胞中的TNF-α或IL-6水平，進而增加活性氧的產(chǎn)生并對腎臟產(chǎn)生直接毒性作用[12]。

綜上所述，血脂異常通過多途徑導(dǎo)致CKD的發(fā)生、發(fā)展，其具體機制仍需要進一步研究明確。

2 CKD合并高脂血癥的降脂治療

2.1 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑 PPARα是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族成員，主要參與脂肪酸β-氧化和脂解[16]。貝特類藥物是最常用的降脂藥物之一，其主要效果是降低TG水平，是合并嚴(yán)重高甘油三酯血癥（＞10 g/L）的CKD患者的首選藥物[17]。其中非諾貝特是一種PPARα激動劑，能降低TG水平，增加HDL水平，誘導(dǎo)脂蛋白脂解及肝臟脂肪酸攝取，增加LDL去除和肝臟中載脂蛋白A-Ⅰ和載脂蛋白A-Ⅱ的產(chǎn)生，減少腎臟氧化應(yīng)激、蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)生[18]。一項關(guān)于貝特類藥物對腎臟疾病影響的Meta分析結(jié)果顯示，對于輕中度腎臟疾病患者，貝特類藥物能明顯降低TC、TG水平，但對LDL無明顯影響[19]。但是使用貝特類藥物時應(yīng)注意，對于腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者應(yīng)減少藥物劑量，對于腎小球濾過率＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者則禁用該藥。

PPARγ激動劑（如噻唑烷二酮類等）有助于降低CKD肥胖患者的脂質(zhì)水平，減輕腎臟脂質(zhì)積聚，抑制Wnt信號介導(dǎo)的纖維化，還能通過超氧化物歧化酶2和谷胱甘肽過氧化物酶1參與調(diào)節(jié)抗氧化劑的生產(chǎn)，在調(diào)節(jié)代謝紊亂和減緩CKD進展中起重要作用[20-22]。

2.2 他汀類藥物 他汀類藥物不僅能降低患者血清TC水平，還能起到保護腎臟的作用。Sabrina等[23]對他汀類藥物治療39 704例CKD 2～3期患者的27項隨機試驗研究進行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，他汀類藥物治療可減緩腎功能下降的速度。目前關(guān)于其腎臟保護的具體機制尚未清楚，內(nèi)皮細胞NO產(chǎn)生增加機制可能是其中之一，進而導(dǎo)致血管阻力降低，腎血流量及心輸出量增加。此外，他汀類藥物還能阻斷系膜增生、穩(wěn)定血管斑塊，這也有助于減緩CKD的進展。De Zeeuw等[24]研究表明，阿托伐他汀具有腎功能保護作用。SHARP研究對9 270例輕中度腎衰竭的非透析CKD患者采用辛伐他汀+依澤替米貝治療，隨訪4.9年發(fā)現(xiàn)LDL-C水平明顯降低，但對腎臟疾病的進展無實質(zhì)性影響[25]。有學(xué)者認(rèn)為，依澤替米貝與低劑量他汀類藥物聯(lián)合使用可減少他汀類藥物的不良反應(yīng)[26]。某研究比較高劑量他汀類藥物（阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀20/40 mg）與中低劑量他汀類藥物治療CKD患者的6項隨機對照試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)高劑量組患者發(fā)生卒中風(fēng)險明顯降低，但對總體死亡率的影響仍不明確[27]。美國一項研究對CKD 3a～4期患者采用他汀類藥物治療并維持1年以上，結(jié)果顯示他汀類藥物治療強度與全因死亡率無關(guān)[28]。

綜上所述，他汀類藥物對CKD死亡率的影響尚存爭議，今后需要大樣本研究來明確。

2.3 膽汁酸受體激動劑 法尼醇X受體（FXR）是一種腸道和肝臟中富含的膽汁酸核受體，它是膽汁酸和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且限制活性氧、促炎性細胞因子、促纖維化生長因子的產(chǎn)生。FXR激動劑可以通過下調(diào)腎臟中SREBP-1表達水平來降低TC水平[29]。半合成FXR激動劑巴替酸治療肥胖小鼠的實驗結(jié)果顯示，巴替酸可以通過改善線粒體功能和促進脂肪酸氧化來降低腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度，從而減少線粒體應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[30]。

G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體TGR5是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員，也屬于膽汁酸受體。在腎功能不全的肥胖小鼠中，TGR5激動劑INT-777可以減少尿白蛋白排泄、腎小球系膜擴張以及細胞外基質(zhì)蛋白和血漿TG的積累[30]。TGR5被激活后，可通過誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生和預(yù)防脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，進而阻止肥胖動物的腎病進展。

2.4 其他降脂藥物 其他降脂藥物，如CCAAT增強子結(jié)合蛋白α抑制劑可以減輕腎臟纖維化[31]；CD36拮抗劑可以減輕腎臟炎癥和腎小管間質(zhì)纖維化的嚴(yán)重程度，減緩CKD的進展[32]；SREBP-1抑制劑可減少腎臟中脂質(zhì)的積累，降低纖維化和炎癥的嚴(yán)重程度[33]。關(guān)于CKD合并高脂血癥的降脂治療，應(yīng)根據(jù)患者個體情況而定[34]。

3 小結(jié)

血脂異常在CKD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其具體機制目前仍在研究中?，F(xiàn)有研究表明，血脂異?？赡芡ㄟ^有害脂質(zhì)直接損害腎臟，或通過全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管損傷間接損害腎臟[35-36]。另有研究表明，富含TG的脂蛋白分解代謝受損及脂蛋白脂肪酶活性降低，或卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性降低引起HDL形成受損，進而對腎臟造成損害[37-38]。對CKD患者進行降脂治療，不僅能降低患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險，還能延緩CKD發(fā)展成為終末期腎臟病的進程。降脂治療作為CKD合并高脂血癥治療中的重要部分，目前臨床上應(yīng)用的藥物主要包括PPAR激動劑、他汀類藥物、膽汁酸受體激動劑等。此外，PCSK9抑制劑等藥物也具有降脂療效，同時對腎臟也有一定的保護作用[39]。以上各種藥物均能發(fā)揮降脂作用，有的還具有腎臟保護作用，臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)患者個體情況選用。