JAK 抑制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究進展

張依婷 李亞妤

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）在我國是一種常見的慢性風(fēng)濕免疫性疾病，可造成神經(jīng)、血液、泌尿等全身多系統(tǒng)損害。糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物及免疫抑制劑是目前臨床上最主要的SLE 治療藥物，但這些藥物靶向性較弱，且可導(dǎo)致各種毒副作用，在長期服用后減量或停藥處理過程中可能存在高復(fù)發(fā)性等弊端[1]。SLE 發(fā)病機制復(fù)雜，一般認為是多因性的，涉及遺傳因素（如染色體畸變、基因突變、染色體數(shù)目異常）、環(huán)境因素（如紫外線，化學(xué)因素、飲食因素、感染因素和過敏原）等[2]。多項研究表明，SLE 患者體內(nèi)存在多種細胞因子的異常表達，包括白細胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）等，其中IL-17、IL-10、IL-23 與SLE 疾病病程相關(guān)[3]。而上述細胞因子可在細胞內(nèi)通過Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）信號通路傳遞信號，多項研究表明此通路與炎癥及多種自身免疫性疾病有關(guān)[4]。JAK 抑制劑是靶向JAK/STAT信號通路的小分子藥物，實驗表明其靶向性及安全性較高，經(jīng)臨床試驗證實對SLE 具有良好的療效[5]，可以為SLE 的治療提供更安全有效的方法。本文就JAK 抑制劑對SLE 的治療進展情況進行闡述。

1 JAK 抑制劑治療SLE 的作用機制

1.1JAK/STAT 信號通路 JAK/STAT 信號通路是十分重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，大多數(shù)細胞因子、生長因子、激素等的信號傳導(dǎo)均可通過JAK/STAT 通路進行?；緜鲗?dǎo)過程：細胞因子（如IFN-γ 等）與靶細胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后，受體可發(fā)生二聚體化，即可激活與之耦聯(lián)的蛋白酪氨酸激酶JAKs[6]。JAKs 主要包括JAK1、JAK2、JAK3 及酪氨酸激酶2（TYK2）四個非受體型酪氨酸激酶，人體內(nèi)各組織細胞中大量存在JAK1、JAK2 和Tyk2，其在機體生長、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和造血方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，而JAK3 主要存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)中，參與機體的免疫應(yīng)答過程。研究顯示一種細胞因子可以激活多種胞內(nèi)JAKs，或多種細胞因子同時激活相同JAKs 發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[7]，即一對多或多對一，細胞因子與JAKs 之間并不存在一一對應(yīng)關(guān)系。而后活化的JAKs 與STAT 單體結(jié)合促使其磷酸化。STATs 是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子[8]，能與DNA 結(jié)合。不同的STATs 成員之間有很大的差異，這使得STATs 可以和各種不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)[7，9]。主要結(jié)合對包括：干擾素受體（STAT1/2），IL-6受 體（STAT3），IL-12 受 體（STAT4），IL-2 受 體（STAT5），IL-4 和IL-13 受體（STAT6）等。STAT 分子磷酸化后形成二聚體可以穿越核膜，在細胞核中參與調(diào)控下游的靶基因[10-11]，靶基因的啟動子與相應(yīng)的二聚體結(jié)合，進而激活相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達[12-13]。綜上過程，可見在細胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和免疫調(diào)控中JAK/STAT 通路具有重要的作用，許多免疫疾病及炎癥的發(fā)生與JAK/STAT 信號通路的持續(xù)激活有著密切關(guān)聯(lián)[14]。

1.2JAK/STAT 信號通路與SLE SLE 的一個特征性表現(xiàn)是細胞因子失調(diào)，而JAK/STAT 信號通路為Ⅰ型、Ⅱ型干擾素（IFN-α/β、IFN-γ 等）及IL 等SLE 相關(guān)因子的主要信號介導(dǎo)通路[15]。目前已知IFN 可以誘導(dǎo)產(chǎn)生許多趨化因子，在SLE 發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，IFN 血清學(xué)水平與SLE 活動性及臨床體征、實驗室指標(biāo)相關(guān)，可以作為一個生物學(xué)標(biāo)志判斷SLE 的活動度。IL-6 是一種參與免疫進程的Th2 類細胞因子，研究表明，SLE 患者體內(nèi)IL-6 水平與疾病的活動性呈正相關(guān)，IL-6 與IL-6R 結(jié)合后即可激活JAK/STAT 信號通路進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[16]，此信號可刺激B 細胞使之功能亢進，促進自身抗體的分泌，進而導(dǎo)致免疫功能障礙。JAK 抑制劑是一種小分子藥物，靶向JAK/STAT 信號通路中的JAKs，其通過抑制JAKs 介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制SLE 相關(guān)致病性促炎細胞因子和趨化因子的作用及相關(guān)基因的表達，緩解SLE 的癥狀并減緩其進展，為治療SLE 提供了新的選擇。有研究表明，JAK 抑制劑對于狼瘡所致皮炎、腎炎和滑膜炎均有不錯的療效[17]。由于許多細胞因子均可通過JAK/STAT 信號通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，因此其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)過程很復(fù)雜，若JAK 抑制劑可以選擇性阻斷其中不同的環(huán)節(jié)，那么產(chǎn)生的治療靶點可能比現(xiàn)有的更多，靶向性、安全性及有效性均更高。但正是因為其反應(yīng)交互相關(guān)，SLE 的發(fā)病機制十分復(fù)雜，目前JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在SLE發(fā)生發(fā)展及JAK 抑制劑治療SLE 的詳細機制還有待進一步研究。

2 JAK 抑制劑代表藥物

2.1Tofacitinib Tofacitinib 為第一代JAK 抑制劑，靶向JAK3，也有相對弱的JAK1 和JAK2 抑制作用。Tofacitinib 通過抑制JAK3 磷酸化，從而阻斷JAK/STAT 信號通路，使下游如IL-6、IFN-γ 等SLE 相關(guān)致病性促炎細胞因子及趨化因子的合成減少，進而抑制了CD4+T 細胞增殖，多種炎癥細胞因子的合成和分泌被阻斷，從而達到抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。Tofacitinib 還可以通過有效抑制抗原特異性抗體反應(yīng)，進而影響生發(fā)中心形成、抑制B 細胞和T 細胞分化增殖及Ig 類別轉(zhuǎn)換，且血清總IgG 水平可在一定程度被降低，從而抑制體液免疫反應(yīng)。Tofacitinib 能夠在TNF 單抗耐藥或不應(yīng)答的患者中產(chǎn)生良好效益，可以緩解和降低疾病活動性。研究表明，Tofacitinib可能是一種有效的單藥治療方式，能夠改善自身免疫性[18]，在SLE 及其相關(guān)血管損傷中具有潛在的益處[19]；也有動物實驗支持Tofacitinib 與激素聯(lián)用效果更佳[20]；但同時，Tofacitinib 的使用會造成血液毒副作用以及感染、肝損害等不良作用的增加。目前Tofacitinib 用于SLE 的治療處于Ⅲ期臨床試驗階段，但已被批準用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫類疾病。

2.2Baricitinib Baricitinb 也是第一代JAK 抑制劑，主要靶向JAK1 及JAK2，具有輕度抗TYK2 活性和極少抗JAK3 活性的作用。JAK1 和JAK2 廣泛分布于人體內(nèi)各組織、細胞中，在細胞膜上從細胞因子或生長因子-受體相互作用時誘導(dǎo)進行信號傳輸，在機體生長、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、免疫細胞功能和造血方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Baricitinib 主要阻斷包括Ⅰ型、Ⅱ型干擾素，以及IL-6、IL-12、IL-23 等其他相關(guān)的細胞因子，從而減輕SLE 的關(guān)節(jié)炎或皮疹等癥狀[21-22]。但使用Baricitinib 會使淋巴細胞減少，應(yīng)關(guān)注使用者淋巴細胞、中性粒細胞及血紅蛋白水平，一旦低于規(guī)定值，應(yīng)立即中斷Baricitinib 的使用[23]。其他可能引起的不良反應(yīng)還有上呼吸道感染、惡心、皰疹、肺結(jié)核、惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病、血栓形成、胃腸道穿孔等，研究表明嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，絕大多數(shù)副作用均為輕至中度。目前Baricitinib 已被批準用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，在最近一項隨機、雙盲的全球Ⅱ期試驗中，對比安慰劑，服用Baricitinib（每天1 次，每次4mg）的SLE 患者中，關(guān)節(jié)和皮膚癥狀方面得到改善的比例更高，研究提示Baricitinib 對SLE有較好的臨床治療效果[24]。

2.3Filgotinib Filgotinib 為第二代JAK 抑制劑，靶向JAK1，雖然其抑制作用有限，但仍可發(fā)揮多種途徑的抗炎作用，在臨床實驗中顯示對SLE 相關(guān)的血管損害、關(guān)節(jié)炎及皮疹等有一定的療效[25]。其安全性較第一代JAK 抑制劑有所提高，特別是淋巴細胞減少的情況大大緩解；雖然可能會增加感染風(fēng)險，但帶狀皰疹、肝損害等不良反應(yīng)低于Tofacitinib 及Baricitinib，權(quán)衡之下其安全性相對較高[26]，具有較好的發(fā)展前景。研究表明，就限制毒性而言，F(xiàn)ilgotinib 對JAK1 的選擇性可能具有理論上的優(yōu)勢，但現(xiàn)有的實驗結(jié)果仍無法肯定[27]。截至目前Filgotinib 治療SLE的研究進程仍處于Ⅱ期臨床試驗階段。

3 小 結(jié)

綜上所述，目前的研究可以明確JAK/STAT 信號通路必然與SLE 的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。隨著對于JAK/STAT 信號通路作用機制的認識逐漸深入，治療SLE 的新型靶向藥物JAK 抑制劑必將獲得長遠發(fā)展，因為相比傳統(tǒng)藥物其靶向性及安全性更高。隨著更多療效好，傷害低的藥物被研發(fā)，SLE 的治療有望取得更滿意的療效。