脂質(zhì)代謝與肺癌相關(guān)性及其潛在治療靶點

賀肖夢 鄭 燕

脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)機制在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要性已得到廣泛關(guān)注。通過增加多種脂肪生成酶的表達，腫瘤細胞可以誘導新生脂肪形成，甚至有研究者認為新生脂肪組織生成的增加可作為多種侵襲性腫瘤的新型標志[1]。肺部腫瘤常存在血管異構(gòu)，在限制腫瘤細胞營養(yǎng)供應的同時，造成細胞缺氧微環(huán)境，最終誘導腫瘤細胞發(fā)生包括脂代謝在內(nèi)的多方面代謝變化[2]。本文就脂質(zhì)代謝與肺癌的相關(guān)性作一綜述，并對脂質(zhì)代謝中的肺癌潛在治療靶點進行討論。

1 吸煙-脂代謝異常-肺癌

吸煙是公認的肺癌高危因素，吸煙可影響體內(nèi)血清膽固醇（三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇）水平和載脂蛋白（載脂蛋白A-I和載脂蛋白B）表達，且差異水平與日吸煙量關(guān)系密切。此外，吸煙可以明顯促進脂質(zhì)過氧化發(fā)生。動物實驗結(jié)果顯示，煙草暴露使小鼠肺部脂質(zhì)和脂質(zhì)相關(guān)蛋白種類發(fā)生變化，進而導致肺部組織發(fā)生氧化應激，免疫反應等一系列改變[3]。Ortega-Gómez 等[4]發(fā)現(xiàn)，肺腺癌中吸煙者與非吸煙者脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達存在明顯差異。上述研究提示，吸煙引起的脂質(zhì)代謝改變可能影響肺癌發(fā)生發(fā)展。

2 脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶與肺癌

脂質(zhì)代謝是在一系列酶作用下進行的生化反應過程，對體內(nèi)各類活性物質(zhì)的轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶是肺癌治療中的潛在靶點之一，其表達及活性改變直接影響腫瘤細胞新生脂肪的形成，進而影響疾病進展。

2.1脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)ASN）與肺癌 FASN 是合成脂肪酸的關(guān)鍵酶，在多種腫瘤中均有表達上調(diào)現(xiàn)象。此外，F(xiàn)ASN 對腫瘤細胞存活至關(guān)重要，在結(jié)腸癌[5]、乳腺癌[6]和腎細胞癌[7]中，其過表達與預后不良、癌癥復發(fā)風險較高和耐藥性相關(guān)。肺鱗癌研究中發(fā)現(xiàn)，疾病發(fā)生和發(fā)展的早期伴有FASN表達和活性增強[8]，提示FASN 在早期肺癌中的過度表達可能與腫瘤的侵襲性相關(guān)。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌治療中的關(guān)鍵靶點，EGFR 突變，患者可采用EGFR 抑制劑改善病情。Ali 等[9]發(fā)現(xiàn)，EGFR 可以上調(diào)FASN 表達，且EGFR-FASN 信號激活與獲得型酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI） 耐藥的EGFR 突變非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）細胞增殖密切相關(guān)。突變的EGFR 通過調(diào)節(jié)FASN 產(chǎn)生16-C 飽和脂肪酸棕櫚酸酯，進而誘導細胞發(fā)生TKI 耐藥。

奧利司他可抑制FASN 生成，誘導EGFR 泛素化并減弱EGFR 信號，最終在體內(nèi)外抑制腫瘤發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 突變和非突變患者存在脂質(zhì)差異，其中包括多不飽和脂肪酸和磷脂[10]。利用RNA 干擾（small interfering RNA，siRNA）技術(shù)沉默肺癌細胞A549 和NCI-H1299 中FASN 的表達，明顯抑制肺癌細胞增殖速率，減弱A549 的遷移侵襲能力。研究顯示，F(xiàn)ASN 抑制劑能影響Akt/ERK 信號和葡萄糖代謝，最終改變肺癌細胞的惡性表型[11]。TVB-2640是一種高效的FASN 抑制劑，其與紫杉醇聯(lián)合使用在NSCLC 和乳腺癌等腫瘤中均已取得較好的治療效果[12]。TVB-3166 則能顯著降低多種肺癌細胞中β-微管蛋白表達，抑制細胞克隆形成[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ASN 抑制能增強NSCLC 放療敏感性[14]。FASN抑制劑單藥或與紫杉醇等藥物合用在肺癌治療中有較好的臨床開發(fā)前景。

2.2硬脂酰CoA 去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）與肺癌 SCD1 在肺癌中表達豐度高，體內(nèi)外研究結(jié)果均顯示其與腫瘤發(fā)生、遷移和侵襲關(guān)系密切[15]，提示SCD1 可能是肺癌起始細胞中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Noto 等[16]從肺腺癌患者中抽取惡性胸腔積液為培養(yǎng)基，進行肺癌細胞成球?qū)嶒灒l(fā)現(xiàn)SCD1 表達明顯上調(diào)。沉默SCD1 則明顯降低細胞成球率，同時減弱細胞干性基因表達，這提示SCD1 與肺癌干細胞的形成和增殖正相關(guān)。深入研究表明，SCD1 能通過β-catenin 信號影響轉(zhuǎn)錄共激活因子的穩(wěn)定和核定位，進一步調(diào)控肺癌細胞干性改變，且三者在肺癌中的共表達與疾病不良預后相關(guān)[17]。

SCD1 抑制劑能明顯降低EGFR 過表達肺癌細胞的增殖，并導致細胞周期進展延遲和細胞凋亡增強。小分子SCD 抑制劑CVT-11127 能抑制人肺癌細胞中的SCD 活性，進而阻斷細胞周期，觸發(fā)程序性細胞死亡[18]。Nashed 等[19]還發(fā)現(xiàn)，CVT-11127 能增加吉非替尼的抗腫瘤生長作用。另有研究報道，阻斷SCD1 可逆轉(zhuǎn)肺癌干細胞對順鉑的耐藥[20]。綜上，SCD1 可能是肺癌診療中的潛在生物靶標之一。

2.3ATP 檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）與肺癌 ACLY 催化細胞質(zhì)中檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，并生成乙酰輔酶A 參與脂類從頭合成。研究顯示，靶向ACLY 的抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移效果明顯[21]，其中抗肺癌作用更可能與細胞干性相關(guān)[22]。肺癌細胞中ACLY 存在過表達現(xiàn)象，而抑制ACLY 能限制肺癌細胞分化和凋亡，最終導致細胞增殖抑制[23]。但是在不同年齡階段的NSCLC 患者中，ACLY 的表達水平與局部腫瘤分期和總生存期的關(guān)系相矛盾[24]。

ACLY 沉默可以抑制肺腺癌細胞系A(chǔ)549 新生脂肪生成和細胞增殖，并誘導細胞發(fā)生生長停滯[25]。利用ACLY 抑制劑SB-204990 則能有效降低人肺癌細胞HOP62 的細胞活力和增殖能力[26]。機制研究提示，ACLY 抑制的抗肺癌作用可能是通過減弱磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）的信號傳導和上調(diào)E-鈣粘蛋白的表達實現(xiàn)[23]。此外，他汀類藥物作用ACLY 敲除肺癌細胞能下調(diào)PI3K/Akt 和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，兩者有協(xié)同抗腫瘤作用。

3 膽固醇與肺癌

膽固醇參與調(diào)節(jié)包括ABCG2 蛋白（ATP binding cassette subfamily G member 2，ABCG2）在內(nèi)的多種膜蛋白表達。ABCG2 過表達降低NSCLC 對鉑類藥物的敏感性，并與Ⅰ期NSCLC 患者復發(fā)率正相關(guān)[27]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者中產(chǎn)生鉑類快速化療抵抗的多伴有血清總膽固醇水平上升，同時腫瘤組織ABCG2 表達也呈上調(diào)趨勢。體外實驗證實，膽固醇誘導的ABCG2 過表達加速A549 細胞對鉑類治療的耐藥性，使用ABCG2 抑制劑聯(lián)合鉑類能夠逆轉(zhuǎn)此類耐藥，顯著提高化療敏感性[28]。

回顧性研究顯示，確診前后使用他汀類藥物（主要是辛伐他汀）均有益于降低肺癌特異性死亡率[29]。BIM 基因是bcl-2 基因家族的成員，可促進凋亡細胞的死亡，在肺癌中起重要作用[30]。體外研究表明，吉非替尼處理H1975 細胞后，BIM 基因的表達受到抑制，而辛伐他汀能恢復BIM 的表達，誘導含有抗EGFR突變的NSCLC 細胞凋亡[31]。此外，辛伐他汀能抑制H1299 和A549 細胞增殖、遷移和侵襲，研究認為NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）-caspase-1-白細胞介素（IL）-1β 和IL-18 信號通路在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用[32]。

4 小 結(jié)

本文重點綜述了脂質(zhì)代謝和肺癌的相關(guān)性，著重指出了其中潛在的治療靶點，并對其臨床意義進行討論。多項研究均顯示，通過抑制肺癌中脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶（FASN、SCD1、ACLY）的活性和使用他汀類降脂藥物，均能起到有效的抗腫瘤作用。進一步研究脂質(zhì)代謝與肺癌之間的關(guān)系，尋找其中潛在的疾病治療靶點，有望為臨床治療提供新的可能。