基于“陰陽失調(diào)”理論探討高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的中醫(yī)病因病機

陳 斌，鐵明慧，魏丹霞，陳維軍，龔瑞瑩

血管內(nèi)皮功能障礙(vascular endothelial dysfunction，VED)被認為是高血壓及其靶器官損傷發(fā)生和進展的重要病理生理機制之一，在心腦血管事件鏈中處于病理始發(fā)因素環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮功能障礙在高血壓病程的早期即可出現(xiàn)，隨著高血壓的進展而進一步加重，兩者互為因果，最終導(dǎo)致血壓進一步升高[1]。因此，早期逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生、發(fā)展對防治高血壓、動脈粥樣硬化和遠期心血管事件具有重要意義。血管內(nèi)皮功能障礙是多種危險因素共同作用的結(jié)果，病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，目前缺乏有效的治療手段。中醫(yī)藥對其具有一定的逆轉(zhuǎn)作用。本研究以“陰平陽秘”為理論基礎(chǔ)，探討陰陽失調(diào)對高血壓血管內(nèi)皮障礙的影響，以期闡明高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的中醫(yī)病機，為臨床篩選防治高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的中藥和方劑提供理論依據(jù)。

1 血管內(nèi)皮活性因子動態(tài)失衡是引起血管內(nèi)皮功能障礙的重要原因

血管內(nèi)皮細胞(VEC)是覆蓋于整個循環(huán)系統(tǒng)血管平滑肌與血液間的高度選擇性屏障，也是調(diào)節(jié)血管張力和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的內(nèi)分泌器官，可合成并釋放血管內(nèi)皮依賴性舒張因子(EDRFs)及血管內(nèi)皮依賴性收縮因子(EDCFs)等多種血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管的舒張與收縮功能[2]。EDRFs包括一氧化氮(NO)、內(nèi)皮源性超極化因子(EDHF)及前列環(huán)素I2(PGI2)等。NO作為代表性血管舒張的因子，通過舒張血管壁平滑肌細胞、抑制交感神經(jīng)張力、拮抗血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1、血小板衍化生長因子發(fā)揮維持血管舒張、抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集、抑制平滑肌細胞增殖的作用。而EDCFs主要包括內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ、血栓素A2(TXA2)等。內(nèi)皮素-1具有促進血管收縮和平滑肌增殖、抑制NO生成的作用，血管緊張素Ⅱ可直接作用或激活交感神經(jīng)系統(tǒng)血管引起血管收縮，血栓素A2具有收縮血管、促血小板聚集和促進平滑肌細胞增殖的作用。EDRFs與EDCFs達到動態(tài)拮抗平衡情況下可調(diào)節(jié)和維持血管舒張，穩(wěn)定血流動力學，調(diào)控炎癥反應(yīng)、凝血機制、氧化應(yīng)激、血管重塑等作用。多種病理因素(如炎性因子、氧自由基、腎素-血管緊張素系統(tǒng))作用于血管內(nèi)皮細胞可引起EDRFs/EDCFs自身調(diào)節(jié)體系失衡，表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性舒張功能減弱和(或)內(nèi)皮依賴性收縮功能增強，造成內(nèi)皮細胞的功能失調(diào)和結(jié)構(gòu)損傷，血管松弛反應(yīng)異常，動脈血管壁慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)進展，與高血壓的發(fā)生、發(fā)展有密切的聯(lián)系。而高血壓本身又會加重血管內(nèi)皮功能損傷和引起血管重構(gòu)，最終加速高血壓的進程和靶器官損害，形成惡性循環(huán)[3]。因此，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放EDRFs與EDCFs，兩者形成的動態(tài)平衡，在維持血管張力穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用，任何改變這種平衡的因素都可能會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。

2 從中醫(yī)學角度認識高血壓血管內(nèi)皮功能障礙

中醫(yī)學古籍無高血壓血管內(nèi)皮功能障礙這一病名，因其為高血壓靶器官損傷，依據(jù)高血壓臨床表現(xiàn)出頭痛、頭暈、耳鳴眼花、肢體麻木，甚或惡心嘔吐、昏仆等癥候特點進行辨證論治，將其歸屬在“眩暈”“肝風”等疾病范疇。肇始于《素問·至真要大論篇》：“諸風掉眩，皆屬于肝”論述，提出了“從肝論治”理論指導(dǎo)中醫(yī)臨證[4]。并結(jié)合歷代醫(yī)家實踐經(jīng)驗總結(jié)，從風、火、虛、痰、瘀等不同角度對其病因病機進行論述。

目前隨著血壓測量的普及和降壓藥的運用，高血壓可被早期診斷、早期干預(yù)，病情被迅速控制，高血壓的自然進程發(fā)生明顯改變。頭痛頭暈、顴紅潮熱、目赤耳鳴、腰膝酸軟等肝陽上亢或腎陰虧虛等高血壓典型臨床證候已不明顯，基本病機和診斷依據(jù)較古代的“眩暈”“肝風”內(nèi)涵已經(jīng)發(fā)生了很大變化[5]?！皬母握撝巍备哐獕号c臨床辨證分型特征出現(xiàn)偏倚，以癥代病的模式難以深入揭示高血壓血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的病因病機。有學者提出以“脈脹”命名高血壓及其血管損傷，認為病機在于氣虛痰濁、血脈失和[6]。Liu等[7]認為中醫(yī)“脈”與現(xiàn)代醫(yī)學的血管內(nèi)皮雖不能等同，但較之其他臟腑組織有更大的相關(guān)性。隨著中醫(yī)證候?qū)W的發(fā)展和現(xiàn)代研究方法的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)痰濁、瘀血、氣滯、氣虛、陽虛及絡(luò)病都是高血壓及其靶器官損傷的重要病因病機[8-11]。這些研究進一步拓展了當代中醫(yī)對高血壓及其血管損傷的認識及實踐。

3 從陰陽失調(diào)角度探討高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的病因病機

3.1 腎氣虧虛是高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的根本病因 盡管高血壓血管內(nèi)皮功能障礙成因復(fù)雜多端，但腎氣虧虛是其根本原因。腎為先天之本，蘊藏腎精，寓元陰元陽。腎精在命門作用下化生腎氣，《難經(jīng)·三十七難》：“人氣內(nèi)溫于臟腑，外濡于腠理”。腎氣既可推動和調(diào)控臟腑的各種生理機能，又可衍化成氣血津液滋養(yǎng)、濡潤機體臟腑，決定著人的生長發(fā)育和衰老。人體衰老的過程中必然伴隨著腎精漸衰、腎氣漸耗，故《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣……年六十，陰痿，氣大衰”。腎氣虧虛是老齡階段的主要特征，各種高發(fā)病、易感病的發(fā)生都與腎氣虧虛相關(guān)[12]。隨著年齡的增長，腎中精氣出現(xiàn)生理性的自然衰退，加之稟賦、飲食、精神、勞欲等多種因素相互作用促進腎氣病理性耗損，腎氣“溫”“濡”脈道的功能失調(diào)，引起血管功能和結(jié)構(gòu)異常而發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙，進而發(fā)展為高血壓。腎氣虧虛是高血壓發(fā)生、發(fā)展的原動力[13]?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，腎氣虧虛與血壓晝夜節(jié)律、血液流變學、血管功能障礙密切相關(guān)，影響著機體神經(jīng)-內(nèi)分泌、免疫功能、生化代謝等變化向促衰病理生理方向發(fā)展[14]，是高血壓血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)病的啟動因素。

3.2 陰陽失調(diào)是高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵病

機 《素問·生氣通天論》：“陽強不能密，陰氣乃絕。陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”，揭示人體最佳生命狀態(tài)是陰陽協(xié)調(diào)沖和、升降出入有序，與自然界陰陽相適應(yīng)及人體自身陰陽的對立統(tǒng)一?！瓣幤疥柮亍辈粌H是陰陽之間的平衡，更表現(xiàn)為一種有序的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，通過陰陽對立、互根、互用、消長、轉(zhuǎn)化等一系列相互作用機制維持人體整體活動和功能上的自調(diào)性和相對穩(wěn)定性[15]。腎氣既包含腎陰，又包含腎陽，二者相互維系、相互資生、沖和為用，構(gòu)成腎及全身陰陽平衡協(xié)調(diào)的總體，共同維持機體“陰平陽秘”的狀態(tài)。腎氣虧虛，腎陰腎陽雙方處于低水平狀態(tài)，對立制約、互根互用的關(guān)系被削弱，兩者適配性也被打破，產(chǎn)生一系列自穩(wěn)態(tài)失效的嚴重后果。即“孤陰不生，獨陽不長”“無陽則陰無以生，無陰則陽無以化”。陰陽失調(diào)日久，腎陰枯涸無以制相火，水不涵木而發(fā)為肝陽上亢，久則陰損及陽發(fā)為陰陽兩虛證；陽氣虛衰，推動無力，一方面造成臟腑功能失調(diào)，氣機壅滯脈絡(luò)，水液布散失司則聚濕成痰，血液凝澀則停滯成瘀，形成痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物；另一方面，氣郁日久化熱，灼血為瘀，煉津為痰，甚至化火動風，引起五臟制化紊亂，風、火、痰、瘀為患。橫竄經(jīng)絡(luò)或阻塞脈絡(luò)，發(fā)為“眩暈”“肝風”“中風”等高血壓典型臨床癥狀及嚴重并發(fā)癥。

血管內(nèi)皮損傷后EDRFs與EDCFs分泌功能紊亂造成血管張力調(diào)節(jié)障礙是血管內(nèi)皮功能障礙的特征性表現(xiàn)。EDRFs與EDCFs相互拮抗，共同維持血管收縮和舒張功能正常，兩者動態(tài)平衡與中醫(yī)陰陽學說具有類比性?，F(xiàn)代醫(yī)家對高血壓的病機的認識雖然各有側(cè)重，但由腎氣虧虛造成陰陽失調(diào)、臟腑功能衰退的病機觀點逐漸形成共識[16]。國醫(yī)大師禤國維[17]認為中醫(yī)的“腎陰和腎陽”與神經(jīng)、內(nèi)分泌、丘腦、垂體、腎上腺功能動態(tài)平衡的穩(wěn)態(tài)有著密切關(guān)系，是維持機體健康的基礎(chǔ)。王麗穎等[18]對1 508例高血壓病人流行病學調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，高血壓證候分布中虛證以腎陰陽失調(diào)為主。李炳文等[19]認為機體陰陽二氣低水平的不平衡引起臟腑氣機紊亂、升降失常是高血壓病理變化的基礎(chǔ)。李果烈認為原發(fā)性高血壓臨床癥狀復(fù)雜多變，除考慮從肝腎論治外，還應(yīng)考慮其陰陽失調(diào)、陰陽兩虛的可能[20]。因此，陰陽失調(diào)貫穿于高血壓的各個階段，也是高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵病機。

3.3 氣血紊亂是陰陽失調(diào)的外在表現(xiàn) 血管內(nèi)皮在

中醫(yī)經(jīng)典理論中屬于奇恒六腑——脈的范疇，其為血之府，氣血運行的通道，約束著氣血在內(nèi)運行，具有“藏而不瀉”的特征。氣血作為維持臟腑功能活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，既有生理上的相互聯(lián)系，又存在病理上的相互影響，相合為病，并且衍生出氣、血、津、液代謝關(guān)系之間的映射，與高血壓風、火、痰、瘀、虛等眾多證型病變有著直接或間接的關(guān)系?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸皻庋缓?，百病變化而生”。氣血與陰陽作為中醫(yī)基礎(chǔ)理論概念，兩者常并稱氣血陰陽。若從深層次考慮，氣血紊亂，實本陰陽失調(diào)。陰陽作為既相互關(guān)聯(lián)又相互對立的事物和現(xiàn)象的屬性概括，與氣的概念相結(jié)合，即形成“氣分陰陽”的觀念。所謂臟腑之氣是陰陽共同作用所表現(xiàn)于每個臟腑的生理功能……氣包括陰陽是符合臨床實際的，如肝氣、脾氣、心氣、腎氣、肺氣之五臟氣都包括陰陽兩方面[21]。氣血兩者可分而不可離，作為一個整體完成其生理效應(yīng)。氣血既是臟腑功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，又是臟腑功能活動的產(chǎn)物，陰陽失調(diào)必然導(dǎo)致臟腑功能活動失常，引起氣血構(gòu)成的物質(zhì)成分或生理功能改變，形成氣虛、氣陷、氣滯、氣逆、血虛、血瘀、痰濁，甚至化火、動風等諸多臨床表現(xiàn)和病理產(chǎn)物，即“陽不勝陰，則陰凝而成痰瘀。陽不勝陰，則五臟之氣失和”[22]。張小鴻等[23]認為內(nèi)皮細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷及功能改變是血瘀證形成的重要原因，黃芪及其有效成分作為補益藥能夠發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用機制，與中醫(yī)氣血理論有密切關(guān)系，即“善治血者，不求有形之血，而求無形之氣”(吳鞠通《溫病條辨·血治論》)。李鳳文等[24]研究觀察到血管內(nèi)皮損傷可引起血瘀證，但不一定出現(xiàn)血液流變學異常。說明血管內(nèi)皮損傷的過程中臨床上往往表現(xiàn)為氣虛、氣滯、血瘀等氣血紊亂癥狀，通過調(diào)氣、治血、氣血并調(diào)等調(diào)和氣血的方法治療，其本質(zhì)是調(diào)和人體已經(jīng)紊亂的氣血關(guān)系，使氣得疏、血得養(yǎng)，肝脾及其他臟腑各司其職，補其不足，瀉其有余，人體的陰陽得以恢復(fù)平衡。中醫(yī)藥通過調(diào)和氣血治療高血壓的同時本身也發(fā)揮著血管內(nèi)皮保護作用。

4 問題與展望

高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生機制比較復(fù)雜，目前的研究充分肯定EDRFs與EDCFs活性失調(diào)在其發(fā)病中的重要作用。傳統(tǒng)中醫(yī)藥具有雙向調(diào)節(jié)的特征，從實驗研究中觀察多種中藥及復(fù)方具有血管內(nèi)皮保護作用。如何把這些藥物有機組合起來作用于人體提高療效，減輕不良反應(yīng)，是值得思考的一個問題。從

“腎氣虧虛-陰陽失調(diào)-氣血失和”角度剖析高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的病因病機，與歷代從風、火、虛、瘀、痰角度認識高血壓成因，兩者實無不悖。血管內(nèi)皮功能障礙始發(fā)于高血壓前期和(或)早期，正處于心腦血管事件發(fā)生風險的開始階段，機體處于腎之陰陽失衡、全身氣血失和的病理狀態(tài)，臨床癥狀未必顯著，但防大于治，此階段是中醫(yī)高血壓臨床干預(yù)的重要環(huán)節(jié)和優(yōu)勢體現(xiàn)。通過對高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的中醫(yī)病因病機內(nèi)在規(guī)律的探析，能夠指導(dǎo)臨床上選擇適當?shù)闹嗅t(yī)治療方法和時機，及時阻斷血壓及其危險因素、靶器官損害的進一步發(fā)展。但中醫(yī)藥防治高血壓血管內(nèi)皮功能障礙還存在一些問題有待研究明確：①中藥復(fù)方是依據(jù)嚴謹?shù)闹嗅t(yī)傳統(tǒng)配伍理論組合而成的，如何在單味藥現(xiàn)代藥理成分證實有效的情況下，組成符合中醫(yī)傳統(tǒng)配伍理論的處方，保持中藥復(fù)方主治功效與癥效一致；②雖然目前中藥保護血管內(nèi)皮損傷的研究從微觀角度闡釋了部分機制，但多為動物實驗，在人體的動態(tài)過程和臨床療效研究較少，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學和分子生物學技術(shù)設(shè)計相關(guān)臨床試驗，客觀評價長期臨床療效，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢。