經(jīng)顱磁刺激促進(jìn)腦卒中功能恢復(fù)的作用機(jī)制

劉佳琳，王帥，張立新

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院康復(fù)中心，遼寧沈陽(yáng)110000；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東廣州510000

前言

腦卒中是局部血液循環(huán)障礙所引起的神經(jīng)功能缺損綜合征，目前已經(jīng)成為全球第二大致死原因，并且具有較高的致殘率［1］。80%的腦卒中患者會(huì)遺留不同程度的運(yùn)動(dòng)障礙，極大地影響其日常生活活動(dòng)，降低其生活質(zhì)量，阻礙其重返社會(huì)。

1985年Barker 等［2］引入的經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation,TMS）是一種非侵入式的研究和治療方法，利用隨時(shí)間變化的磁場(chǎng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而調(diào)節(jié)一系列腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)［3］。本文詳述的重復(fù)TMS（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）使用的是連續(xù)刺激，即刺激間隔逐漸縮短至10 ms［4］。rTMS 對(duì)皮層興奮性有調(diào)節(jié)作用，其作用時(shí)間長(zhǎng)于刺激期，可以多種方式在運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)腦區(qū)使用，對(duì)大腦活動(dòng)具有局部和非局部效應(yīng)［5］。rTMS模式包括傳統(tǒng)的高頻（≥5 Hz）rTMS（High Frequency-repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, HF-rTMS）和低頻（≤1 Hz）rTMS（Low Frequency-repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, LF-rTMS）［5］，以及較新的刺激模式方案，如Theta 節(jié)律爆發(fā)式刺激（Theta Burst Stimulation,TBS）和成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激［5-6］。近年來rTMS正越來越多地被用作促進(jìn)腦損傷后康復(fù)的治療干預(yù)手段［7］。本文就rTMS以及新刺激模式促進(jìn)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的最新作用機(jī)制予以綜述。

1 調(diào)節(jié)刺激部位腦血流量

Sallustio等［8］應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)rTMS引起的腦血流速度（Cerebral Blood Flow Velocity,CBFV）和腦血管反應(yīng)性（Cerebrovascular Reactivity,CRV）改變，發(fā)現(xiàn)在健康測(cè)試者左側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（Motor Cortex,M1）區(qū)進(jìn)行1 Hz的rTMS后，大腦中動(dòng)脈的最大CBFV呈下降趨勢(shì)，還發(fā)現(xiàn)LF-rTMS對(duì)健康人CRV有明顯的調(diào)節(jié)作用，并推測(cè)由于急性腦卒中患者腦部自我調(diào)節(jié)受損，故rTMS對(duì)卒中患者產(chǎn)生作用與調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)。

Zong等［9］用經(jīng)典的光凝血栓法成功地誘發(fā)了大鼠感覺運(yùn)動(dòng)皮層的缺血性卒中梗死，并且在卒中后3 h至第5天對(duì)梗死側(cè)給予持續(xù)5 min的TBS，接著通過甲酚紫染色標(biāo)記的腦切片和數(shù)據(jù)分析顯示，TBS治療在卒中后第21天顯著縮小了梗死體積，但是在第5天對(duì)梗死區(qū)體積與對(duì)照組相比沒有顯著影響。Wu等［10］對(duì)相同的缺血性卒中模型進(jìn)行持續(xù)性TBS（continuous Theta Burst Stimulation,cTBS）治療后也發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)體積縮小，梗死區(qū)周圍血管內(nèi)徑和CBFV顯著增加。

類似的實(shí)驗(yàn)還有Caglayan等［11］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)20 Hz HF-rTMS刺激后腦梗死體積顯著減小，并且再灌注15、30、45和60 min后腦缺血核心區(qū)和半暗帶上方的局部腦血流量（Cerebral Blood Flow,CBF）顯著增加。Takekawa等［12］選取18例出血性和15例缺血性腦卒中患者，探究rTMS治療后上肢運(yùn)動(dòng)功能改善與腦灌注改變的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示1 Hz rTMS刺激后患者上肢運(yùn)動(dòng)功能的改善與額葉上、中區(qū)腦灌注的改變有關(guān)。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)10 Hz rTMS可引起急性缺血性卒中患者的雙側(cè)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生顯著改變，而皮質(zhì)梗死患者的雙側(cè)血流動(dòng)力學(xué)改變不明顯且同步性較差，這提示rTMS對(duì)不同類型腦卒中患者的CBF變化影響不同［13］。

2 調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性

rTMS作為一種無創(chuàng)腦刺激技術(shù)，可以瞬時(shí)調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性，它使用極短的高強(qiáng)度磁場(chǎng)來誘導(dǎo)電流，從而使皮質(zhì)小區(qū)域的神經(jīng)元去極化［6］。Simis等［14］測(cè)試和比較10 Hz rTMS 和1 mA 經(jīng)顱直流電刺激（Transcranial Direct Current Stimulation,TDCS）對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性的影響，結(jié)果顯示HF-rTMS后的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（Motor Evoked Potential,MEP）波幅明顯高于陽(yáng)極采用TDCS后的MEP波幅，并且HF-rTMS明顯增加了皮質(zhì)脊髓興奮性，而TDCS 20 min才產(chǎn)生相反的效應(yīng)。

例如Guo等［15］采用10 Hz rTMS刺激損傷側(cè)半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，發(fā)現(xiàn)對(duì)比常規(guī)治療（針灸和抗血小板聚集藥物治療），結(jié)合彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）評(píng)估皮質(zhì)脊髓束的各向異性（Fractional Anisotropy, FA）結(jié)果分析，HF-rTMS 能更好地調(diào)節(jié)同側(cè)的皮質(zhì)脊髓束和興奮運(yùn)動(dòng)相關(guān)的灰質(zhì)皮質(zhì)來改善缺血性卒中患者的上肢運(yùn)動(dòng)功能。而Ueda 等［16］將頻率為1 Hz 的rTMS 應(yīng)用于非損傷側(cè)半球手指的主要運(yùn)動(dòng)區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LF-rTMS 刺激側(cè)即損傷對(duì)側(cè)中央后回的程度和強(qiáng)度明顯降低。程度是指與其他大腦區(qū)域直接連接的數(shù)量，程度越小意味著與解剖網(wǎng)絡(luò)中其他大腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)性連接越少；而低強(qiáng)度表示該節(jié)點(diǎn)與網(wǎng)絡(luò)中的其他節(jié)點(diǎn)連接較弱。

而TBS 中間歇性TBS（intermittent Theta Burst Stimulation,iTBS）常被認(rèn)為發(fā)揮“興奮”大腦皮質(zhì)作用，cTBS則相對(duì)是“抑制”大腦皮質(zhì)作用［17］。Vékony等［18］比較iTBS和cTBS對(duì)左側(cè)和右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的工作記憶的影響，通過辨別能力指數(shù)衡量發(fā)現(xiàn)iTBS刺激后的工作記憶成績(jī)有所提高，而cTBS刺激中沒有觀察到這種影響。

這種上調(diào)或下調(diào)皮層興奮性的能力，以及它的高時(shí)間分辨率，表明TMS可能是一種有用的工具，可以操縱皮層網(wǎng)絡(luò)［6］。TMS可激活不同水平的神經(jīng)元，不僅引起生物效應(yīng)，還影響局部和相關(guān)的遠(yuǎn)端皮層功能，實(shí)現(xiàn)皮層功能的區(qū)域性重建，并且在執(zhí)行和抑制運(yùn)動(dòng)反應(yīng)時(shí)，TMS誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)元反應(yīng)及其向周圍皮層區(qū)域的傳播可能會(huì)根據(jù)任務(wù)需求而發(fā)生功能變化［19］。

3 調(diào)節(jié)大腦半球雙相平衡模型

關(guān)于腦卒中后功能恢復(fù)的模型，目前有兩種假設(shè)。一種模型為替代模型，即在這種模型中，殘留網(wǎng)絡(luò)中的活動(dòng)代替了受損區(qū)域失去的功能，也就是說健側(cè)大腦半球的活動(dòng)可能有助于卒中后的功能恢復(fù)［20］。例如Wang等［21］選取21例腦缺血和9例腦出血患者健側(cè)大腦半球M1區(qū)分別對(duì)比HF-rTMS和LF-rTMS刺激后的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HF-rTMS通過調(diào)節(jié)對(duì)側(cè)皮質(zhì)的可塑性，在促進(jìn)重度腦卒中偏癱患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)方面優(yōu)于LF-rTMS刺激，這一實(shí)驗(yàn)證實(shí)了健側(cè)大腦半球代償也許在卒中患者的恢復(fù)中起關(guān)鍵作用。

另一種模型為半球間競(jìng)爭(zhēng)模型，這個(gè)模型假設(shè)大腦的兩個(gè)半球之間存在“相互制衡”的關(guān)系。而腦卒中導(dǎo)致的一側(cè)大腦半球的受損破壞了這種平衡，即一側(cè)受影響的大腦半球?qū)ξ词苡绊懙拇竽X半球的抑制減少，繼而導(dǎo)致未受影響的大腦半球?qū)κ苡绊懙拇竽X半球的抑制增加。例如在運(yùn)用rTMS治療缺血性卒中患者時(shí)，Urushidani等［22］在1 Hz rTMS刺激后，使用功能性近紅外光譜技術(shù)在患側(cè)大腦半球觀察到一種優(yōu)勢(shì)激活模式。這說明rTMS通過調(diào)節(jié)大腦半球間的不平衡抑制來解除大腦功能的單側(cè)抑制，而正是這種非受損側(cè)大腦半球?qū)κ軗p側(cè)半球的單側(cè)抑制嚴(yán)重阻礙了腦梗死患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。同時(shí)Engelhardt等［23］試驗(yàn)也驗(yàn)證了此假設(shè)，他們得出1 Hz頻率的rTMS可降低大腦下層區(qū)域的興奮性，還增加對(duì)側(cè)大腦半球的興奮性。

但是這兩種模式對(duì)于單個(gè)腦卒中患者最佳的rTMS治療是抑制性還是興奮性的觀點(diǎn)相反。大腦半球間的競(jìng)爭(zhēng)模型認(rèn)為通過阻斷未受損大腦半球?qū)κ軗p大腦半球的抑制有利于腦卒中的受損側(cè)的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)；而替代模型認(rèn)為這樣的策略將適得其反，因?yàn)樗鼘⒏蓴_未受損半球的補(bǔ)償活動(dòng)。故Di Pino等［24］提出“雙相平衡”恢復(fù)模型，他們引入了一個(gè)新概念-結(jié)構(gòu)保留度，即腦卒中后神經(jīng)通路和聯(lián)接所保留的程度，他們認(rèn)為結(jié)構(gòu)保留度的高低決定了半球間競(jìng)爭(zhēng)模型是否優(yōu)于替代模型：當(dāng)結(jié)構(gòu)保留度高時(shí)，運(yùn)用半球間競(jìng)爭(zhēng)模型比替代模型更有利恢復(fù)；而結(jié)構(gòu)保留度低時(shí)，運(yùn)用替代模型比半球間競(jìng)爭(zhēng)模型更有利恢復(fù)。

4 誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)

臨床治療發(fā)現(xiàn)，rTMS 的療效在治療后至少持續(xù)3 個(gè)月，而急性期單療程rTMS 刺激可促進(jìn)持續(xù)1年的上肢功能改善［25］。這說明rTMS 可以在人腦中引起持續(xù)時(shí)間超過刺激期本身的后效［26］，這種效果被認(rèn)為與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-Term Potentiation,LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-Term Depression,LTD）突觸可塑性有關(guān)［27］。當(dāng)rTMS 與高興奮性狀態(tài)同步時(shí)，rTMS 誘導(dǎo)的人皮質(zhì)脊髓LTP 可塑性增強(qiáng)，當(dāng)rTMS 與低興奮性狀態(tài)同步時(shí)，rTMS 誘導(dǎo)的人皮質(zhì)脊髓LTD 可塑性增強(qiáng)［28］。研究表明內(nèi)流的鈣離子濃度的變化會(huì)引起大腦皮質(zhì)LTP 和LTD［29］，N-甲基-D-天冬氨酸受體（N Methyl D Aspartate Receptor,NMDAR）可能通過激活鈣-鈣調(diào)蛋白依賴性激酶，引起鈣離子濃度改變，從而參與LTP 的形成。Yang 等［30］實(shí)驗(yàn)表明患有血管性癡呆（Vascular Dementia,VD）的大鼠NMDAR1 蛋白水平明顯降低，海馬CA3-CA1區(qū)突觸LTP波幅降低，但經(jīng)過1 Hz rTMS 治療2 周后大鼠LTP 波幅升高，此研究結(jié)果表明低頻rTMS 治療通過增加NMDAR1 表達(dá)進(jìn)而部分減輕VD 模型大鼠海馬LTP 損傷。同樣地，Stefan 等［31］發(fā)現(xiàn)在NMDAR 拮抗劑右美沙芬的影響下，單脈沖rTMS 誘發(fā)的MEP 幅值的增加被阻斷，同時(shí)已知右美沙芬是一種可以阻斷LTP的受體拮抗劑。因此推測(cè)rTMS 可能通過增加NMDAR 的表達(dá)誘導(dǎo)類似LTP 效應(yīng)的MEP 幅值升高。同時(shí)Fujiki 等［32］還推測(cè)rTMS 作用的長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)可能涉及到離實(shí)際磁流區(qū)域很遠(yuǎn)的可塑性相關(guān)信號(hào)通路的激活。

5 調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進(jìn)軸突再生

隨著神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)的迅速發(fā)展，rTMS技術(shù)對(duì)神經(jīng)再生的影響越來越受到人們的關(guān)注。眾所周知，突觸可塑性的調(diào)節(jié)在發(fā)揮神經(jīng)元電路功能中有著重要的作用。Lenz等［33］最近發(fā)現(xiàn)10 Hz重復(fù)性磁刺激（repetitive Magnetic Stimulation,rMS）對(duì)興奮性突觸的影響主要發(fā)生在培養(yǎng)的海馬CA1錐體神經(jīng)元的近端樹突，進(jìn)而分析rMS可能誘導(dǎo)神經(jīng)元特異性興奮性突觸的可塑性。有研究表明低頻電磁場(chǎng)可以增強(qiáng)突觸前神經(jīng)末梢（主要是P/Q亞型）鈣通道表達(dá)，進(jìn)而使鈣內(nèi)流增加，而鈣會(huì)觸發(fā)胞吞作用，促進(jìn)囊泡內(nèi)吞，從而促進(jìn)突觸的增強(qiáng)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)育、軸突分支和細(xì)化［34］。另外Ca2+內(nèi)流觸發(fā)的突觸信號(hào)通路被認(rèn)為是調(diào)節(jié)抑制性突觸后支架動(dòng)力學(xué)［35］。這與Lenz等［33］實(shí)驗(yàn)結(jié)論相一致，他們同樣認(rèn)為rTMS以鈣調(diào)磷酸酶依賴的方式重塑抑制性突觸。

已知卒中后的功能障礙與樹突狀細(xì)胞和突觸蛋白的丟失密切相關(guān)，Zong等［9］研究了TBS對(duì)大鼠光性血栓形成（Photothrombotic,PT）卒中樹突狀細(xì)胞和突觸損傷的影響。發(fā)現(xiàn)接受TBS治療的PT卒中大鼠表現(xiàn)出高密度的突觸顆粒，這表明TBS后處理可以預(yù)防卒中所致的突觸丟失。相應(yīng)地，他們還探討TBS對(duì)PT卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)元變性的影響。他們?cè)谀X部切片上用微管相關(guān)蛋白2（Microtubule-Associated Protein2,MAP2）標(biāo)記，MAP2是評(píng)估神經(jīng)元損傷的靈敏指標(biāo)。通過共聚焦顯微鏡和定量分析顯示，PT卒中組大鼠MAP2熒光強(qiáng)度較低，MAP2彌散較大，反映了梗死區(qū)周圍神經(jīng)元的樹突損傷。相比之下，接受TBS治療的PT卒中大鼠的樹突異常形態(tài)明顯減少。這些證據(jù)表明，TBS治療后可顯著抑制PT卒中所致的突觸損傷和梗死區(qū)周圍神經(jīng)元的變性。

我國(guó)生態(tài)水利工程學(xué)領(lǐng)域的研究起步較晚，理論基礎(chǔ)還很薄弱，因此要加強(qiáng)對(duì)相關(guān)理論基礎(chǔ)的研究，同時(shí)，隨著其它學(xué)科及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，水利工程的發(fā)展還要融入其它學(xué)科先進(jìn)的技術(shù)和理念。

根據(jù)變塑性理論，在某些情況下（如神經(jīng)損傷），突觸的形態(tài)和功能會(huì)隨著時(shí)間的推移而改變，從而突觸的連接強(qiáng)度也會(huì)改變。因此，為了最大限度地利用突觸的特征或現(xiàn)象，rTMS可以增加使殘留神經(jīng)纖維建立連接的機(jī)會(huì)，從而影響功能結(jié)果［36］。研究表明低強(qiáng)度磁刺激（1.14 Tesla,1 Hz）促進(jìn)更廣泛的樹突和軸突分支，使突觸密度增加，突觸后密度（Postsynaptic Density Protein,PSD）增厚，上調(diào)突觸素、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43和PSD 95的表達(dá)。相反，高強(qiáng)度的磁刺激（1.55 Tesla,1 Hz）似乎是有害的，它會(huì)減少樹突和軸突分支，造成明顯的結(jié)構(gòu)損傷，包括PSD變薄、突觸減少和突觸結(jié)構(gòu)紊亂［37］。這些發(fā)現(xiàn)表明rTMS在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞和可塑性中發(fā)揮著十分顯著的作用。

6 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，激活神經(jīng)通路

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、存活、執(zhí)行功能和再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，對(duì)特定神經(jīng)元發(fā)揮著極大的影響作用［38］。在缺血性卒中后，神經(jīng)干細(xì)胞可以增殖并遷移到受損的腦區(qū)，在內(nèi)源性恢復(fù)中起關(guān)鍵作用。據(jù)報(bào)道腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過其受體原肌球蛋白相關(guān)激酶B（Tropomyosin-related Kinase B,TrkB）促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞遷移和增殖［39］。Luo等［40］發(fā)現(xiàn)20 Hz rTMS和常規(guī)iTBS顯著增強(qiáng)了同側(cè)室下區(qū)和梗死周圍紋狀體的神經(jīng)發(fā)生水平，數(shù)據(jù)顯示梗死周圍紋狀體中Ki67/雙皮質(zhì)素（Doublecortin, DCX）、Ki67/巢蛋白（Nestin）和Ki67/NeuN 陽(yáng)性細(xì)胞明顯增加，并且伴隨這些有益作用的是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF）和磷酸化TrkB蛋白水平的升高。故推測(cè)rTMS通過促進(jìn)BDNF/TrkB途徑的神經(jīng)發(fā)生和激活來促進(jìn)功能恢復(fù)，還從數(shù)據(jù)中得知常規(guī)20 Hz rTMS在增強(qiáng)缺血性卒中大鼠神經(jīng)發(fā)生方面優(yōu)于iTBS。

另一項(xiàng)研究也支持了此結(jié)論，Niimi等［41］選取34例腦出血和28例腦缺血患者在接受常規(guī)康復(fù)療法（塑形技術(shù)和重復(fù)的任務(wù)練習(xí)）的基礎(chǔ)上每日接受1 Hz的rTMS刺激，而另外14例腦出血和9例腦缺血患者只接受為期14 d的常規(guī)康復(fù)療法。結(jié)果顯示，rTMS加康復(fù)療法可使proBDNF血清水平略有下降，而單純康復(fù)療法可使proBDNF血清水平略有升高。此外，2周后血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9,MMP-9）表達(dá)水平在rTMS加康復(fù)治療組患者明顯升高，但在單獨(dú)康復(fù)療法組患者中表達(dá)水平下降?？紤]到proBDNF是成熟形式BDNF的前體蛋白，在細(xì)胞外蛋白酶如MMP-9的作用下轉(zhuǎn)化為BDNF。基于上述變化，得出單純康復(fù)療法可降低成熟BDNF/總BDNF的比例，而rTMS加康復(fù)療法患者的成熟BDNF/總BDNF比例略有上升。提示LF-rTMS可激活proBDNF向成熟BDNF的轉(zhuǎn)化，而這種變化增強(qiáng)了康復(fù)療法改善上肢偏癱的效果。

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signalregulated kinase1/2,ERK1/2）通路是細(xì)胞分化和增殖的重要途徑，P38通路是細(xì)胞受到外界刺激產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)參與細(xì)胞分化的途徑。Cui等［42］在使用10 Hz rTMS治療缺血性卒中大鼠中，5 d后發(fā)現(xiàn)rTMS可激活經(jīng)典促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPK）信號(hào)通路中的P38和ERK1/2的磷酸化，進(jìn)而提出rTMS可能通過激活MAPK通路參與神經(jīng)發(fā)生、炎癥反應(yīng)、膠質(zhì)細(xì)胞重編程和軸突引導(dǎo)。

戈蕾等［43］探究了頭針和0.5 Hz rTMS聯(lián)合治療對(duì)改善腦梗死大鼠神經(jīng)功能的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示rTMS組和聯(lián)合治療組蛋白激酶A（Protein Kinase A,PKA）和磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP Response Element-Binding Protein,CREB）相對(duì)表達(dá)量對(duì)比卒中模型組均升高，從而推測(cè)其機(jī)制可能通過激活PKA/CREB信號(hào)通路發(fā)揮改善神經(jīng)功能作用。

Li等［44］對(duì)rTMS誘導(dǎo)急性缺血性卒中后對(duì)側(cè)皮質(zhì)-小腦通路進(jìn)行初步研究，他們選取急性缺血性卒中后4 d左右的患者，在其患側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)進(jìn)行為期10 d的5 Hz rTMS治療，收集的DTI數(shù)據(jù)顯示rTMS治療后構(gòu)成皮質(zhì)-橋腦-小腦-皮質(zhì)環(huán)的神經(jīng)束包括對(duì)側(cè)皮質(zhì)脊髓束、橋交叉束、小腦中腳、對(duì)側(cè)小腦上腳、對(duì)側(cè)內(nèi)側(cè)丘系、同側(cè)小腦下腳分?jǐn)?shù)FA均較治療前明顯增加，同時(shí)胼胝體和對(duì)側(cè)扣帶的FA也較假治療組明顯增加。這些研究表明rTMS可能通過調(diào)節(jié)不同神經(jīng)遞質(zhì)，激活神經(jīng)傳導(dǎo)通路來提高腦卒中后的運(yùn)動(dòng)功能。

7 改善神經(jīng)元微環(huán)境

眾所周知，缺血性卒中發(fā)作后會(huì)釋放促炎細(xì)胞因子，由此產(chǎn)生強(qiáng)有力的促炎狀態(tài)會(huì)介導(dǎo)局部神經(jīng)炎癥，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腦卒中后神經(jīng)功能的惡化［45］。Zong等［9］發(fā)現(xiàn)至少有11種促炎細(xì)胞因子在PT卒中后第21天顯著高于對(duì)照組水平，包括睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Ciliary Neurotrophic Factor,CNTF）、CX3C趨化因子配體1、干擾素-γ、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素（Interleukin,IL）組，但是他們注意到經(jīng)TBS連續(xù)5 d的治療在第21天有效地減少梗死灶周圍腦區(qū)多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，而不是第5天，并且通過將小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)從有毒的M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｗo(hù)性的M2表型，減少過度的小膠質(zhì)細(xì)胞激活。同時(shí)研究結(jié)果還表示TBS抑制反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和膠質(zhì)瘢痕的形成，并誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表型從神經(jīng)毒性的A1型轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)保護(hù)性的A2型。

此研究組還觀察到PT卒中后因氧化應(yīng)激造成的梗死區(qū)周圍皮質(zhì)蛋白中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate,NADPH）氧化酶活性和錳超氧化物歧化酶水平顯著升高，經(jīng)TBS 治療后這些影響可以有效地被減弱。他們采用線粒體紅色熒光探針對(duì)線粒體膜電位進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果表明PT 卒中引起了線粒體膜明顯崩塌。與對(duì)側(cè)半球相比，PT 卒中同側(cè)大腦半球含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9（Cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase-9）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（Cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase-3）裂解的免疫活性升高，同時(shí)在卒中后21 d 發(fā)現(xiàn)TBS 對(duì)Caspase-9 和Caspase-3 的激活有明顯的抑制作用，但在卒中后第5天沒有產(chǎn)生顯著效果。由此得出，PT 卒中后給予TBS 治療能有效地保護(hù)線粒體膜完整性并抑制卒中后梗死區(qū)皮質(zhì)內(nèi)線粒體固有凋亡通路的激活及延遲性凋亡細(xì)胞死亡。

綜上所述，TMS 可能通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)，維持促炎/促氧化和抗炎/抗氧化之間的動(dòng)態(tài)平衡來改善局部神經(jīng)元微環(huán)境，以及保護(hù)線粒體的完整性和抑制梗死周圍區(qū)線粒體的凋亡信號(hào)。同時(shí)他們的研究還提示了TMS的作用機(jī)制可能是由于其對(duì)卒中后遲發(fā)性凋亡損傷的慢性和持續(xù)性作用，特別是在以持續(xù)激活炎癥和氧化應(yīng)激為特征的晚期。

8 調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖分化

研究表明，腦卒中后僅產(chǎn)生更多的神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem cells,NSCs）不能幫助中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能恢復(fù)，因血腫周圍的神經(jīng)干細(xì)胞大多分化為膠質(zhì)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞聚集形成膠質(zhì)瘢痕，無助于神經(jīng)功能的恢復(fù)［46］。只有新形成的神經(jīng)元與功能回路相連才有助于恢復(fù)神經(jīng)功能，因此神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化為神經(jīng)元是促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵［42］。Cui等［42］在對(duì)缺血性卒中大鼠進(jìn)行10 Hz rTMS時(shí)發(fā)現(xiàn)rTMS誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞分化顯著，膠質(zhì)細(xì)胞聚集較少，并且新生神經(jīng)元試圖重新連接功能網(wǎng)絡(luò)。因此他們認(rèn)為rTMS很可能維持了NSCs的神經(jīng)發(fā)生，并將它們極化成神經(jīng)元，同時(shí)抑制了NSCs向膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的潛能。

Liu等［47］分別研究了10 Hz HF-TMS、1 Hz LF-TMS和iTBS對(duì)人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的體外神經(jīng)元分化的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示LF-TMS和iTBS增強(qiáng)了神經(jīng)元核團(tuán)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；HF-TMS增加了囊泡性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2的轉(zhuǎn)錄；而iTBS促進(jìn)了突觸素和PSD95的轉(zhuǎn)錄。這有效地提示了LF-TMS和iTBS可促進(jìn)人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞成熟神經(jīng)元的生成；HF-TMS可促進(jìn)向谷氨酸能神經(jīng)元分化；而iTBS可促進(jìn)分化過程中突觸的形成。此外，Wang等［48］研究了rTMS介導(dǎo)的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞自噬通量的作用機(jī)制。他們使用頻率為50 Hz的不同強(qiáng)度的rTMS，每天刺激20 min，根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得出在強(qiáng)度為0.5 T組，HF-rTMS可通過NMDAR-Ca2+-ERK-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target of Rapamycin,mTOR）信號(hào)誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞自噬，但在強(qiáng)度為1.0 T和1.5 T組中，自噬沒有被激活。

以上各研究表明通過調(diào)節(jié)NSCs增殖分化也可能是rTMS減輕腦卒中后功能障礙的一個(gè)治療機(jī)制。

9 結(jié)語(yǔ)與展望

在目前的臨床實(shí)踐中，由于一些機(jī)制在大多數(shù)研究中被用作理論基礎(chǔ)，可能過于簡(jiǎn)單化，故TMS對(duì)腦卒中患者的臨床影響仍然具有有限性和異質(zhì)性。這些有限的效果可能是由于TMS沒有以個(gè)性化的康復(fù)方式應(yīng)用，不是根據(jù)患者的康復(fù)階段或個(gè)體特征量身定做的。故了解其具體作用機(jī)制將為精準(zhǔn)醫(yī)療提供基礎(chǔ)，以便在每個(gè)腦卒中患者中實(shí)現(xiàn)最大治療效果的功能恢復(fù)。