妊娠期高血壓治療中降壓藥物的應(yīng)用進(jìn)展

孟丹，李俊峽，曹雪濱，黃河玲

妊娠期高血壓（HDCP）是妊娠期的特發(fā)疾病，以妊娠20周后出現(xiàn)高血壓、水腫、蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的全身各器官和系統(tǒng)損害的一種妊娠期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒患病及死亡的主要原因之一[1,2]。降壓治療是HDCP的重要治療手段，目的是預(yù)防子癇、心腦血管意外和胎盤早剝等嚴(yán)重母胎并發(fā)癥，保證母兒安全，有效改善妊娠結(jié)局。我國(guó)2015年HDP診治指南[3]參考了國(guó)際指南并結(jié)合我國(guó)國(guó)情建議：收縮壓≥160 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）給予降壓藥物治療，目標(biāo)血壓控制在130～155/80～105 mmHg，合并器官功能損傷，應(yīng)控制130～139/80～89 mmHg，降壓過(guò)程應(yīng)平穩(wěn)，避免過(guò)度波動(dòng)，且血壓不應(yīng)低于130/80 mmHg，以保證子宮-胎盤的血流灌注[4]。

由于降壓藥物對(duì)胎兒的安全性缺乏嚴(yán)格臨床驗(yàn)證，且動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)一些藥物具有致畸作用，藥物選擇和應(yīng)用受到限制。妊娠期間降壓用藥不宜積極，尤其是對(duì)于輕度妊娠高血壓患者，非藥物措施如適度限鹽、富鉀飲食、適當(dāng)活動(dòng)、情緒放松等作為藥物治療的基礎(chǔ)，也是安全有效的治療方法。在選擇降壓藥物時(shí)既要保證藥物對(duì)母體的效果，又要兼顧對(duì)胎兒的影響。原則上采用盡可能少的藥物種類和劑量，并充分告知患者，妊娠早期用藥對(duì)胎兒重要器官發(fā)育影響的不確定性。臨床工作中應(yīng)權(quán)衡利弊后選擇相對(duì)安全的藥物，獲得最大風(fēng)險(xiǎn)效益比?，F(xiàn)就降壓藥物在HDCP治療中的應(yīng)用做一綜述。

1 中樞性降壓藥

1.1 甲基多巴甲基多巴在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化為α-甲基去甲腎上腺素，激動(dòng)血管運(yùn)動(dòng)中樞的α受體，抑制外周交感神經(jīng)，降低血壓。20世紀(jì)60年代該藥就應(yīng)用于HDCP的治療，可通過(guò)胎盤，臍血中血藥濃度與母體血中接近，不減少子宮胎盤的循環(huán)灌注，降壓效果溫和。甲基多巴因其安全性被大量指南推薦為妊娠期高血壓降壓治療的一線藥物，在控制嚴(yán)重高血壓方面不如其他藥物有效[5,6]。據(jù)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甲基多巴和拉貝洛爾在HDCP治療中降壓療效、蛋白尿發(fā)生率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和胎兒/嬰兒死亡率上并無(wú)顯著性差異。且甲基多巴還可有效降低患者血漿粘度，對(duì)空腹血糖也表現(xiàn)出更好的改善作用。近年來(lái)在臨床治療HDCP的過(guò)程中，甲基多巴與拉貝洛爾的聯(lián)合用藥應(yīng)用廣泛，發(fā)揮了較好療效。兩者聯(lián)用時(shí)具有協(xié)同效應(yīng)，使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、妊娠相關(guān)血漿蛋白A及平均動(dòng)脈壓、24 h尿蛋白、臍血流、心臟指數(shù)、外周阻力較治療前顯著改善，從而改善HDCP患者的臨床預(yù)后。甲基多巴副作用包括：使孕婦出現(xiàn)疲勞感、嗜睡、抑郁、口干；肝酶升高，發(fā)生肝炎或肝壞死，妊娠期應(yīng)用甲基多巴的患者建議監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶水平；另外妊娠期間服用甲基多巴控制血壓后，有新生兒出現(xiàn)抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，但未出現(xiàn)溶血，還有發(fā)生先天性化膿性腮腺的個(gè)案報(bào)道。

1.2 可樂(lè)定可樂(lè)定選擇性激動(dòng)中樞α2受體，抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞；激動(dòng)外周α2受體，使兒茶酚胺釋放減少，降低血壓。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)胎仔有害，人類資料有限，一項(xiàng)對(duì)22名新生兒隨訪的小型對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)可樂(lè)定暴露的嬰兒存在過(guò)度睡眠障礙，目前尚無(wú)致畸報(bào)道，但有報(bào)道其可引起胎盤血流減少、影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[7]，被FDA分類為C級(jí)，作為三線用藥主要用于妊娠期頑固性高血壓的多藥聯(lián)合治療。

2 腎上腺素能受體阻滯劑

2.1 α受體阻滯劑酚妥拉明，短效α受體阻滯劑，靜脈用藥，拮抗兒茶酚胺效應(yīng)，降低心臟后負(fù)荷，降壓作用快。因α受體阻滯劑與嗜鉻細(xì)胞瘤分泌的兒茶酚胺的作用位點(diǎn)一致，具有針對(duì)性強(qiáng)、拮抗效果確切的優(yōu)點(diǎn)，可用于妊娠合并嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷與治療，需在血容量充足時(shí)使用，監(jiān)測(cè)血壓并調(diào)整滴速。目前臨床中，酚妥拉明多與硝苯地平及硫酸鎂聯(lián)合治療HDCP，可明顯改善患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、24 h尿蛋白水平、臨床療效、不良反應(yīng)及母嬰結(jié)局，值得臨床推廣應(yīng)用[8]。副作用包括直立性低血壓及血容量不足，導(dǎo)致臍帶血流量減少。

2.2 β受體阻滯劑美托洛爾，選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑，易通過(guò)胎盤，在妊娠晚期，臍血與母血中藥物濃度幾乎相同，作用于心臟時(shí)，減慢心率，減少心排量，降低收縮壓。目前未有該藥使動(dòng)物及人引起胎兒致畸的報(bào)道，但因其使胎兒發(fā)育遲緩及新生兒心動(dòng)過(guò)緩，尤其是妊娠早期，故本藥風(fēng)險(xiǎn)較高，被限制應(yīng)用，必須使用時(shí)注意加強(qiáng)對(duì)胎兒的監(jiān)測(cè)，警惕心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生[5]。阿替洛爾，可導(dǎo)致胎盤胎兒血液循環(huán)減少，在動(dòng)物和人類都出現(xiàn)了胎兒生長(zhǎng)受限及胎盤重量下降，在孕中晚期使用存在風(fēng)險(xiǎn)。普萘洛爾，促進(jìn)子宮收縮，存在先兆流產(chǎn)及有早產(chǎn)誘因的孕婦不宜使用，此外同樣可導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒發(fā)育遲緩，還可造成分娩時(shí)無(wú)力，胎兒出生時(shí)低血壓、心率減慢、呼吸抑制等，故不被推薦。

2.3 α、β受體阻滯劑拉貝洛爾（柳胺芐心定），通過(guò)降低全身血管阻力而降低血壓，不抑制心肌，不減少心排量，使腦腎血流量增加，不影響胎盤灌注，促進(jìn)胎肺成熟，顯效快，降壓緩和，效果持久，不引起低血壓和反射性心動(dòng)過(guò)速，不良反應(yīng)少，被歐洲高血壓學(xué)會(huì)、歐洲心臟病學(xué)會(huì)及美國(guó)高血壓聯(lián)合委員會(huì)推薦為HDCP的一線用藥，可優(yōu)先考慮使用[5]。該藥能通過(guò)胎盤，臍血中平均血藥濃度為母血中的40%～80%，在妊娠早期使用時(shí)發(fā)生致新生兒致畸的個(gè)例報(bào)道。大量臨床實(shí)踐表明[9,10]，在妊娠中晚期應(yīng)用本藥對(duì)母兒是安全、有效的，能有效控制血壓并減少并發(fā)癥，有較好的妊娠結(jié)局和預(yù)后。拉貝洛爾有收縮支氣管的作用，哮喘、心肌疾病、心臟功能失代償、心肌梗死和心動(dòng)過(guò)緩的孕婦禁用[4]，其副作用包括新生兒發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、低血糖、低血壓、行為異常等。

3 鈣離子拮抗劑

3.1 硝苯地平硝苯地平是第一代二氫吡啶類的鈣通道拮抗藥，通過(guò)選擇性抑制血管平滑肌和心肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，對(duì)血管和心臟的選擇性為10:1，從而起到抑制平滑肌收縮及心臟的負(fù)性收縮和負(fù)性變時(shí)作用。該藥目前廣泛應(yīng)用于HDCP的治療中。研究指出[11]，硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂對(duì)妊娠期高血壓患者血壓改善效果更為顯著，能糾正子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)紊亂狀態(tài)，提高機(jī)體血管內(nèi)皮功能，減少胎兒不良結(jié)局。另外，硝苯地平還能使患者凝血活酶水平得到平衡，改善孕婦凝血水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，該文獻(xiàn)研究樣本有限，結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。硝苯地平被大量研究證實(shí)是安全有效的，口服硝苯地平片20～30 min內(nèi)發(fā)揮降壓作用，降壓較強(qiáng)烈，效果僅維持3～4 h，易引起血壓波動(dòng)、心率增快，同時(shí)亦是強(qiáng)力的子宮松弛劑，增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦將硝苯地平片短效制劑用于HDCP[12]。硝苯地平緩釋片和硝苯地平控釋片作為兩類新型硝苯地平制劑，藥代動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，使血藥濃度--時(shí)間曲線平緩長(zhǎng)久，從而平穩(wěn)降壓、減少不良反應(yīng)，有研究證實(shí)這兩種藥物均可有效降低HDCP患者的收縮壓和舒張壓水平，改善臨床癥狀，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，無(wú)致畸風(fēng)險(xiǎn)，兩者相比而言，硝苯地平控釋片降壓效果更明顯，下降更迅速，血藥濃度更穩(wěn)定，值得臨床推廣。其副作用包括低血壓、顏面潮紅、心悸、頭痛、外周水腫。

3.2 氨氯地平第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，具有半衰期長(zhǎng)，降壓平穩(wěn)，不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，降壓效果確切，對(duì)于HDCP患者降壓療效與硝苯地平相當(dāng)，目前并無(wú)胎兒致畸及胎兒毒性事件，踝部水腫、面部潮紅等不良反應(yīng)較少，此后該結(jié)論反復(fù)被證實(shí)，故氨氯地平可作為HDCP的治療的優(yōu)選藥物[13]。

3.3 尼卡地平第二代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，靜脈用藥，見效快，靜注后60 min達(dá)最大降壓效果，擴(kuò)張外周血管、冠狀動(dòng)脈、腦血管及腎小動(dòng)脈，降低血壓，還能降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈楔壓。尼卡地平對(duì)血管平滑肌和心臟的選擇性為10000:1，可見血管選擇性比其他鈣離子拮抗劑高很多，故無(wú)明顯負(fù)性肌力影響。同時(shí)不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-醛固酮神經(jīng)系統(tǒng)，心率不加快。尼卡地平在急性重度HDCP患者的緊急降壓治療中的效果是確切的，同時(shí)觀察母體的不良反應(yīng)并不常見，且在顯著降低母體平均動(dòng)脈壓的同時(shí)，幾乎不改變子宮胎盤灌注[14]。在尼卡地平和拉貝洛爾的HDCP治療對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，尼卡地平與拉貝洛爾的達(dá)標(biāo)率無(wú)明顯差別，然而尼卡地平的副作用：心動(dòng)過(guò)速、頭痛和惡心比拉貝洛爾更為明顯[15]。

4 血管擴(kuò)張劑

4.1 肼屈嗪（肼苯達(dá)嗪）直接擴(kuò)張外周小動(dòng)脈而降低血壓，主要用于短期血壓的控制。過(guò)去一直被選為重度妊娠期高血壓首選降壓藥物，最新一項(xiàng)肼屈嗪與其他抗高血壓藥物對(duì)高血壓病孕婦孕期、圍產(chǎn)期和新生兒結(jié)局影響的回顧性薈萃分析結(jié)果顯示，接受肼屈達(dá)嗪治療的婦女心率更高，不良反應(yīng)如頭痛、惡心、嘔吐等次數(shù)增加，低體重新生兒發(fā)生率也較高。但當(dāng)排除了HDCP患者對(duì)藥物敏感性后再次分析得到，肼屈達(dá)嗪與拉貝洛爾、硝苯地平等相比，在降低孕產(chǎn)婦血壓、心率及低出生體重和不良事件均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異[16]。該藥副作用包括低熱、直立性低血壓、血小板減少、狼瘡樣反應(yīng)[17]。

4.2 硝普鈉直接擴(kuò)張血管，因可同時(shí)擴(kuò)張小動(dòng)脈、小靜脈及微靜脈而成為速效、強(qiáng)效的降壓藥物。副作用包括過(guò)度血管擴(kuò)張和容量不足的子癇前期患者心臟神經(jīng)源性暈厥。該藥能通過(guò)胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示胎兒氰化物濃度高于母體，風(fēng)險(xiǎn)大，僅適用于其他降壓藥無(wú)效的高血壓危象孕婦，很少使用。

4.3 硝酸甘油靜脈用藥，主要擴(kuò)張小靜脈，劑量較大時(shí)也擴(kuò)張小動(dòng)脈，該藥作用迅速，半衰期短，易調(diào)節(jié)，主要用于合并急性心功能衰竭和急性冠脈綜合征時(shí)高血壓急癥的降壓治療。該藥能迅速通過(guò)胎盤，目前未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒不良的報(bào)道。靜脈滴注硝酸甘油是一種有效、安全的可選方法。

5 其他藥物

利尿劑會(huì)使血液進(jìn)一步濃縮，血容量減少，加重水電解質(zhì)紊亂，僅適用于HDCP合并心衰、腦水腫、肺水腫及全身嚴(yán)重水腫的患者，且需小劑量使用[5]；ACEI可廣泛分布于子宮、胎盤，使子宮-胎盤血流灌注減少，有引起胎兒發(fā)育遲緩和胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此是妊娠禁忌。ARB與其有相似的母兒不良結(jié)局，妊娠期禁忌；神經(jīng)節(jié)阻斷劑利血平可引起新生兒綜合征，嚴(yán)重者死亡，還與新生兒硬腫癥有關(guān)，造成先天性抑郁，不推薦。

綜上所述，甲基多巴、拉貝洛爾可作為一線治療妊娠期高血壓用藥，硝苯地平控釋片、硝苯地平緩釋片、尼卡地平、氨氯地平可優(yōu)先選擇，硝酸甘油靜脈滴注常用于緊急情況下降壓安全有效，硝普鈉可用于其他降壓藥物無(wú)效的高血壓危象；酚妥拉明可用于合并嗜鉻細(xì)胞瘤者，可樂(lè)定、肼屈嗪、利尿劑不推薦，ACEI、ARB是妊娠期禁忌藥物。

由于物種差異，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以模擬人類妊娠期這一特殊生理階段，孕婦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在法律、倫理上存在較大阻力，許多藥物在上市前進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)就將孕婦排除在外，HDCP的降壓藥物更新滯后。理想降壓藥物既要保證對(duì)母體效果，也要考慮對(duì)胎兒的影響。妊娠期高血壓治療中降壓藥物的選擇在各國(guó)指南推薦中存在較大差異。在臨床實(shí)踐中選擇安全有效的降壓藥物是目前研究的熱點(diǎn)，需依據(jù)血壓情況、患者癥狀、藥物安全性分級(jí)、降壓療效及心腦腎灌注等從個(gè)體化角度出發(fā)，僅在權(quán)衡對(duì)母兒利大于弊時(shí)給予。