自噬與卵巢癌關(guān)系的研究進(jìn)展

高海寧 白瑞霞

【摘要】卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其病死率達(dá)152000，嚴(yán)重威脅女性健康。自噬通過(guò)溶酶體降解途徑維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定， 而自噬與卵巢癌有著密切關(guān)系，有望成為卵巢癌治療的新方向。本文概述了卵巢癌的傳統(tǒng)治療、自噬發(fā)生機(jī)制及自噬與卵巢癌的關(guān)系等方面的內(nèi)容。

【關(guān)鍵詞】卵巢癌;自噬;自噬機(jī)制;自噬與卵巢癌

【Abstract】Ovarian cancer is the most common malignant tumor of the female reproductive system， with a fatality rate of 152，000 and a serious threat to women's health. Autophagy maintains the stability of the intracellular environment through the lysosomal degradation pathway. Autophagy is closely related to ovarian cancer and is expected to become a new direction in the treatment of ovarian cancer. This article summarizes the traditional treatment of ovarian cancer， the mechanism of autophagy and the relationship between autophagy and ovarian cancer.

【Keywords】ovarian cancer;autophagy;autophagy;mechanism autophagy and ovarian cancer

卵巢癌是女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，死亡率居?jì)D科腫瘤之首，嚴(yán)重威脅女性健康。在全球之內(nèi)，每年新發(fā)病例有239000例，每年病死率達(dá)152000。卵巢癌5年存活率在早期（Ⅰ、Ⅱ期）可達(dá)90%，而晚期（Ⅲ、Ⅳ期）只有20%-40%。卵巢癌的傳統(tǒng)治療主要是手術(shù)切除、細(xì)胞減滅術(shù)、化療和放療等，但這種傳統(tǒng)的腫瘤治療方法都會(huì)存在一定的不良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)，而且也并不代表腫瘤治療的最佳方法。而自噬概念的提出引起大家廣泛關(guān)注，發(fā)現(xiàn)自噬與卵巢癌之間有著密切的關(guān)系。

一、傳統(tǒng)治療

1.手術(shù)切除

手術(shù)治療是根據(jù)患者病理類型、臨床分期和患者耐受程度確定手術(shù)范圍和手術(shù)方式。然而，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞的機(jī)械釋放;麻醉、手術(shù)的免疫抑制作用和手術(shù)過(guò)程中毛細(xì)血管床的開放增加了循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量;術(shù)后血小板粘附性和凝血功能的增強(qiáng)有助于腫瘤栓子的形成。而且，在一般情況下血管抑制素能以旁分泌或內(nèi)分泌的方式抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，然而手術(shù)切除原發(fā)部位腫瘤后，血管抑制素突然耗盡或消失，小轉(zhuǎn)移灶周圍的內(nèi)皮細(xì)胞將大量增殖，增加了轉(zhuǎn)移可能。

2.細(xì)胞減滅術(shù)

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的目的是使殘留的病灶盡可能的減少，并且這一目的可以通過(guò)手術(shù)技巧的提高和手術(shù)范圍的擴(kuò)大而得以實(shí)現(xiàn)，如膈肌剝離或切除、腸切除、脾臟切除術(shù)和肝切除術(shù)。并且，己有報(bào)道證實(shí)，晚期卵巢癌患者受益于這樣的根治性切除手術(shù)。但是，這樣的根治性手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的增多，術(shù)后患者恢復(fù)時(shí)間將延長(zhǎng)，可能會(huì)影響術(shù)后化療開始的時(shí)間。

3.細(xì)胞化療

作為常用的化療藥物紫杉醇在卵巢癌的治療過(guò)程中被廣泛使用，然而大多數(shù)復(fù)發(fā)的患者會(huì)產(chǎn)生紫杉醇耐藥，導(dǎo)致治療效果不佳，嚴(yán)重影響患者的生存期。

綜上，卵巢癌的傳統(tǒng)治療在很大程度上并不能提高患者的生存率，因此，尋找新的卵巢癌治療方法是必要的。

二、自噬

1.概念

自噬是一種高度保守的溶酶體降解途徑，通過(guò)消除蛋白質(zhì)聚集體和功能失調(diào)的細(xì)胞器來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。眾所周知，自噬有三種不同的形式，分別是巨型自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬和微型自噬。本文所介紹的自噬都是巨自噬。

2.自噬的調(diào)控

眾所周知，哺乳動(dòng)物的自噬過(guò)程可分為三個(gè)階段：吞噬泡的形成、隔離膜的伸長(zhǎng)和成熟：（1）吞噬泡的形成，在適宜的生理?xiàng)l件下，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）與ULK1/2復(fù)合物（ULK1/2、ATG13、ATG101和FIP200）相互作用，mTOR使ULK 1/2磷酸化，抑制其激酶活性;然而，在饑餓等應(yīng)激條件下，ULK1/2被AMP激酶（AMPK）激活（AMPK通過(guò)感知AMP/ATP比值來(lái)監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)能量水平），饑餓期間，細(xì)胞內(nèi)AMP水平升高，導(dǎo)致AMPK激活。AMPK通過(guò)直接和間接機(jī)制調(diào)節(jié)ULK1/2的激活。其直接機(jī)制是由于AMPK介導(dǎo)的ULK-1在絲氨酸殘基467、555和638處的磷酸化，導(dǎo)致ULK激活。ULK1/2的間接調(diào)節(jié)是通過(guò)抑制mTOR活性實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)ULK1/2被激活后，會(huì)進(jìn)一步激活下游的Ⅲ型PI3K復(fù)合物（Vps34、Beclin-1、VPS15、Atg14和P150），而該化合物的活性受到兩種方式的調(diào)節(jié)，一種是正向調(diào)節(jié)作用，受紫外線抗性相關(guān)基因和Bif-1兩種因子的調(diào)節(jié);另一種是由Bcl-2和Rubicon調(diào)控的負(fù)相作用（如圖1，左面）。（2）隔離膜的延長(zhǎng)，由兩個(gè)泛素樣聯(lián)結(jié)系統(tǒng)調(diào)節(jié)：ATG5ATG12和LC3途徑。ATG5-ATG12復(fù)合物是由ATG7激活A(yù)TG12形成的，并在與ATG5結(jié)合之前轉(zhuǎn)移到ATG10。最后，將復(fù)合物ATG5-ATG12與ATG16非共價(jià)偶聯(lián)，形成顯示E3連接酶活性的復(fù)合物ATG5ATG12-ATG16。LC3途徑始于蛋白酶Atg4B對(duì)LC3的C端裂解，生成可溶性形式LC3I。然后，LC3-I通過(guò)ATG7、ATG3和ATG5-ATG12-ATG16復(fù)合物與磷脂酰乙醇胺（PE）偶聯(lián)，產(chǎn)生LC3-II偶聯(lián)形式（圖1，中間）。對(duì)于典型途徑中的吞噬細(xì)胞閉合，需要運(yùn)輸所需的內(nèi)體分選復(fù)合體（ESCRT）成員的參與，主要是CHMP2A和空泡蛋白分選相關(guān)的4（Vps4）。在這個(gè)過(guò)程中，CHMP2A被轉(zhuǎn)移到噬菌體結(jié)構(gòu)的邊緣，以促進(jìn)膜的關(guān)閉。此外，Vps4位于新生自噬體膜的外葉上，以ATP依賴的方式促進(jìn)ESCRT分子的分解（圖1，右側(cè)）。（3）成熟階段，位于自噬小體外膜的LC3-Ⅱ被脫脂，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，導(dǎo)致幾種水解酶降解自噬小體內(nèi)容物（圖1，右側(cè)）。

3.自噬信號(hào)通路

應(yīng)激激活的自噬與許多關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)，主要分為依賴mTOR的信號(hào)通路和非依賴mTOR的信號(hào)通路。依賴 mTOR 的信號(hào)通路包括： P13K-AKT-mTOR通道、LKB1-AMPK-mTOR通路，其中PI3K/AKT/mTOR通路中，存在影響自噬的兩條途徑： 一方面，mTOR 磷酸化下游 p70S6，促使核糖體黏附在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，抑制自噬體膜的形成; 另一方面，mTOR可直接調(diào)控自噬基因ULK-ATG13-FIP200復(fù)合物，從自噬起始環(huán)節(jié)抑制自噬發(fā)生。非依賴 mTOR的信號(hào)通路，包括： MAPK通路、Ras/Raf /MEK/ERK通路、p53通路、 Beclin-l通路、Bcl-2通路等，其中MAPK主要包括c-Jun氨基末端激酶（ c-JunN-terminal kinase，JNK），p38MAPK和ERK三個(gè)亞家族。JNK通路可通過(guò)依賴或不依賴于Beclin1途徑調(diào)控自噬; p38MAPK信號(hào)通路也廣泛參與自噬的調(diào)控;Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路，是一條可被廣泛激活的MAPK通路。

4.自噬與腫瘤

癌細(xì)胞中的自噬被認(rèn)為是一把雙刃劍，因?yàn)樵谀[瘤形成的最初階段，它可以通過(guò)降解潛在的有害物質(zhì)或受損的細(xì)胞器來(lái)發(fā)揮腫瘤抑制作用， 然而，在腫瘤發(fā)展的晚期，自噬是一種促進(jìn)腫瘤的機(jī)制，因?yàn)樗軌蛟趹?yīng)激的微環(huán)境中維持腫瘤的生存能力。

三、自噬與卵巢癌

1.信號(hào)通路

PI3K/Akt/mTOR和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的關(guān)鍵，在腫瘤形成過(guò)程中經(jīng)常被過(guò)度激活，最重要的是，也有研究發(fā)現(xiàn)該通路也與卵巢癌有密切關(guān)系，如檜木醇通過(guò)促進(jìn)mTOR而抑制卵巢癌細(xì)胞自噬;千金藤素通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞自噬等。

2.miRNAs

微小RNA（ microRNA，miRNA）是一種內(nèi)源性非編碼小分子RNA，通過(guò)調(diào)控基因的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)多種重要的生物過(guò)程，包括細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化、凋 亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。事實(shí)上，在卵巢癌中均存在各種miRNA表達(dá)異常，大量研究證實(shí)miRNA與卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展存在必然聯(lián)系。如miR211通過(guò)促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞自噬性死亡等。

3.lncRNA

lncRNA是長(zhǎng)度超過(guò)200nt非編碼RNA。諸多研究表明lncRNA可以參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程，如細(xì)胞代謝、增殖、凋亡、遷移和自噬。如lncRNA PVT1促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞自噬。

綜上，隨著我們對(duì)自噬與卵巢癌關(guān)系的不斷探索與研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)影響卵巢癌細(xì)胞的自噬進(jìn)而達(dá)到治療卵巢癌的目的是有望的，但是如何激活卵巢癌細(xì)胞自噬以及自噬對(duì)卵巢癌的影響，這仍需要我們?nèi)ヌ剿鳎ゲ粩嘌芯俊?/p>

四、Ghrelin

Ghrelin是一種由28個(gè)氨基酸組成的多肽，主要由胃腸道產(chǎn)生和分泌。Ghrelin在很多組織中均有表達(dá)，其中就有研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin及其受體在卵巢中表達(dá)，并且有研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可以通過(guò)ERK途徑抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)其凋亡。

五.結(jié)論與展望

綜上，卵巢癌細(xì)胞的自噬成為卵巢癌治療的新突破，并且也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其激活的相關(guān)機(jī)制。而Ghrelin作為一種多肽，引起本課題組的關(guān)注，我們想要知道Ghrelin能否成為卵巢癌治療的候選藥物;是否能影響卵巢癌細(xì)胞自噬，以及誘導(dǎo)自噬發(fā)生的機(jī)制。這將是我們之后的研究方向。

圖1哺乳動(dòng)物自噬的調(diào)控。在低營(yíng)養(yǎng)條件或饑餓條件下，能量傳感器AMPK檢測(cè)能量池（AMP/ATP比率）的變化，抑制自噬抑制因子mTOR并激活ULK1/2復(fù)合體。對(duì)于噬菌體的形成，ULK1/2復(fù)合物激活Beclin-1P13K-Class III復(fù)合物。其他系統(tǒng)激活（紅色箭頭）或抑制（藍(lán)色箭頭）復(fù)合物的活性和組裝。隔離膜的伸長(zhǎng)需要兩個(gè)類泛素連接系統(tǒng)的參與。Atg12-ATG5-Atg16復(fù)合物的形成涉及ATG7和Atg10的活性。LC3需要Atg4的參與才能將LC3水解成LC3-I、Atg3和ATG7，從而將LC3-II偶聯(lián)為磷脂酰乙醇胺（PE）。噬菌體關(guān)閉是由ESCRT，CHMP2A Vps4的成員管理的。在成熟和融合的后期，Dynein參與自噬小體的動(dòng)員。自噬小體與溶酶體的融合是由SNARE家族的成員介導(dǎo)的。

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