新型冠狀病毒肺炎臨床診治進展

孫曉冉 辛運超 魏東 孫劍經(jīng) 張林西

2019年12月，我國武漢地區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)不明原因感染肺炎病例。2020年1月，我國科學家鑒定這些肺炎病例是由一種新型的冠狀病毒引起的。隨后，WHO將這種病毒命名為新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2），其引起的疾病稱為新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）。SARS-CoV-2具有傳染性強、傳播范圍廣等特點，雖然國內(nèi)已取得明顯防疫成果，但仍應高度警惕海外輸入性病例。本文對最新的COVID-19研究進展作一綜述，以期為更好地認識SARS-CoV-2、更有效地防控疫情提供幫助。

1 病原學基礎及發(fā)病機制

冠狀病毒科由 α、β、γ、δ等 4個屬組成。γ、δ屬宿主主要為鳥類和魚類，而α、β屬主要感染哺乳類動物[1]。目前發(fā)現(xiàn)的、能感染人類而引起呼吸道疾病的冠狀病毒有6種，其中包括僅引起輕微癥狀的4種冠狀病毒（HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和 HCoV-HKU1）和引起致命癥狀的2種冠狀病毒[嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）][2]。經(jīng)測序發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與SARS-CoV、MERS-CoV一樣，均屬于β冠狀病毒譜，但同源性與后兩者均不足90%[3]，因此被認為是感染人類的第7種冠狀病毒。冠狀病毒的基因組表達有相似之處，其致病性與表面結(jié)構(gòu)蛋白表達有關(guān)，主要包括刺突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣殼蛋白（N），病毒通過S1、S2亞基與宿主細胞膜上特異性受體結(jié)合并引發(fā)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體結(jié)合，主要感染纖毛支氣管上皮細胞和Ⅱ型肺泡細胞，MERS-CoV與CD26受體結(jié)合[4]。SARS-CoV-2與SARS-CoV在基因序列水平上同源性約為80%，同樣以ACE2受體方式進入宿主細胞，且其S蛋白與ACE2的結(jié)合強度是SARS-CoV的10～20倍，這為SARSCoV-2較SARS-CoV傳染性更強、傳播范圍更廣提供了理論基礎。ACE2主要表達于肺泡Ⅱ型上皮細胞。最新研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者心肌細胞、腎小管上皮細胞、消化道上皮細胞中均有ACE2高表達，提示SARSCoV-2除了感染呼吸系統(tǒng)外，也可能感染循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等[5]。

冠狀病毒除直接導致肺損傷外，還會產(chǎn)生促炎細胞因子，如 IL-2、IL-7、IL-10、趨化因子-10（IP-10）、人單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、粒細胞集落刺激因子（G-SCF）等[6-7]，引發(fā)細胞因子風暴，發(fā)生炎癥反應；大量的細胞因子及激活的免疫細胞在肺泡內(nèi)聚集，導致肺毛細血管及上皮細胞彌漫性滲出損傷，黏液聚集、肺透明膜形成，導致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），加劇呼吸衰竭。重癥患者可誘發(fā)全身性炎癥反應（SIRS），或進一步發(fā)展為不受控制的多器官功能衰竭（MOF），這是COVID-19重癥患者死亡的重要原因[8-11]。另有研究表明，COVID-19患者外周血中CD4+和CD8+細胞數(shù)量減少，但均處于過度激活狀態(tài)，且病理檢查結(jié)果提示CD8+細胞內(nèi)含有高濃度的細胞毒性顆粒。這一點與SARS-CoV攻擊人的免疫系統(tǒng)十分相似，也是重癥患者病情進展迅速的重要原因。因此，對于重癥患者的有效識別及早期干預治療是控制病情惡化的關(guān)鍵。

2 流行病學

2.1 傳染源 我國COVID-19疫情暴發(fā)后，大部分病例發(fā)生在湖北地區(qū)，且86%的患者具有疫情高發(fā)地區(qū)有關(guān)的暴露史。學者提取SARS-CoV-2的基因序列發(fā)現(xiàn)，其與蝙蝠冠狀病毒基因RaTG13高度一致，且與蝙蝠冠狀病毒的同源性為96%，推測SARS-CoV-2可能起源于蝙蝠，中華菊頭蝠是最有可能的自然宿主[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在穿山甲中分離出的冠狀病毒與SARS-CoV-2同源性達99%，提示穿山甲可能是SARS-CoV-2的中間宿主[13]。就目前情況來看，COVID-19疫情在全球200多個國家全面暴發(fā)，許多病例并無中國確診病例接觸史，其來源需進一步調(diào)查。該病的傳染源主要為COVID-19患者，此外，無癥狀感染者或處于疾病潛伏期的患者也攜帶SARS-CoV-2。研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀患者攜帶病毒量與有癥狀患者攜帶病毒量基本相當，無癥狀或輕癥患者至少有5 d可從口咽中檢測出SARS-CoV-2，或可成為傳染源[14-15]。研究證實，COVID-19患者痊愈出院后復查SARS-CoV-2核酸可能陽性，提示恢復期患者可能也有一定的傳染性，但對于恢復期患者的傳染性、致病機制、病程特點仍有待更多研究證實。相比SARS-CoV而言，SARSCoV-2具有更強的傳播力；因此，應采取更嚴格的篩查隔離等防控措施。

2.2 傳播途徑 SARS-CoV-2主要感染纖毛支氣管上皮細胞和Ⅱ型肺泡細胞；因此，經(jīng)呼吸道飛沫傳播和接觸傳播是最主要的傳播方式，載有SARS-CoV-2的飛沫或被SARS-CoV-2污染過的手觸摸口鼻很容易使病毒進入呼吸道誘發(fā)感染。另外，眼結(jié)膜暴露于SARS-CoV-2也會導致感染[16]。根據(jù)COVID-19診療方案（試行第六、七版），氣溶膠傳播也是可能的傳播方式之一。在封閉的環(huán)境中，若長時間暴露于高濃度氣溶膠則存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。醫(yī)務人員在進行氣管插管、采集咽式子、吸痰等高危操作時，經(jīng)氣溶膠傳播感染的可能性較大。個別COVID-19患者首發(fā)癥狀為消化系統(tǒng)表現(xiàn)，目前全球多個研究團隊在COVID-19患者的糞便中檢測到SARS-CoV-2核酸陽性。鐘南山院士團隊也表示，能夠從感染者糞便及尿液中分離到活體病毒，故糞口傳播也是可能的傳播方式之一[17]。這與胃腸道上皮細胞中ACE2高表達的現(xiàn)象一致。值得注意的是，糞便或尿液中SARSCoV-2污染環(huán)境具有引發(fā)接觸傳播或氣溶膠傳播的可能。另外，SARS-CoV-2感染者血清中可分離出病毒，感染的產(chǎn)婦或可通過分泌物感染嬰兒。有報道稱，新生兒出生30 h后咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測呈陽性，提示SARS-CoV-2可能通過母嬰傳播造成，但目前關(guān)于新生兒感染支持母嬰傳播的證據(jù)還不充分，母嬰傳播的可能性有待進一步證實[18]。

2.3 易感人群 有研究報道稱，SARS-CoV-2引起的肺炎病情并不比SARS-CoV和MERS-CoV導致的肺炎更重，但其具有更高的傳染性。早期對武漢地區(qū)COVID-19住院患者的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，男性、老人、免疫力低下者更容易感染，老人、合并基礎病者更易發(fā)展成重癥或出現(xiàn)合并并發(fā)癥[19]。兒童、嬰幼兒也有發(fā)病，但病情多數(shù)較輕。隨著樣本量的增加，小到剛出生的新生兒，大到100多歲的老人均有發(fā)病。可見，人群普遍易感。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 癥狀與實驗室檢查 關(guān)于COVID-19患者早期臨床表現(xiàn)的研究結(jié)果顯示，發(fā)熱、干咳、全身無力、胸部不適為主要臨床表現(xiàn)，上呼吸道癥狀不突出，呼吸急促、肌肉酸痛也是重要的臨床表現(xiàn)，而頭痛、流涕、胸痛、精神錯亂較為少見。與SARS-CoV感染者相比，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道表現(xiàn)不明顯[6-7]。美國報道的首例COVID-19患者表現(xiàn)出咳嗽、惡心、嘔吐和大便異常[20]。臨床上還會有其他不典型癥狀出現(xiàn)，因此，及時發(fā)現(xiàn)、診斷與隔離才能有效切斷傳播途徑。在實驗室檢查方面，患者發(fā)病早期外周血WBC可正?；驕p少，淋巴細胞數(shù)量減少，乳酸脫氫酶升高，CRP升高，嚴重患者可出現(xiàn)心肌激酶、心肌激酶同工酶升高。有文獻報道心肌酶升高可提示患者病情嚴重且有惡化傾向[13]。另外，COVID-19患者血清中IL-2、IL-6水平明顯升高，重癥患者可出現(xiàn)IL-6、TNF-α、干擾素γ等細胞因子明顯升高，提示病情重、預后差[21]。

3.2 CT表現(xiàn) 與SARS-CoV相比，SARS-CoV-2引起的肺纖維化及肺實變較輕，而炎性滲出較重。病毒侵入支氣管上皮細胞后誘發(fā)感染，引起肺泡和間質(zhì)出血、水腫，肺泡內(nèi)透明膜形成。炎性介質(zhì)及細胞因子的大量釋放使?jié)B出物增多，造成彌漫性肺損傷，嚴重者可進展為“白肺”。COVID-19患者的病灶多分布于雙下肺的外帶及胸膜下，少數(shù)沿血管、支氣管分布[22]。早期對部分患者CT影像學表現(xiàn)研究顯示，25%表現(xiàn)為單側(cè)肺炎，75%表現(xiàn)為雙側(cè)肺炎，且所有肺葉受累的患者占多數(shù)[23]。在形態(tài)學特征方面，早期因肺毛細血管擴張、充血，肺泡透明膜形成，胸部CT多表現(xiàn)為斑片狀的磨玻璃影，部分病例可有網(wǎng)格影、結(jié)節(jié)影或條索影；進展期因大量炎性滲出導致肺泡及間質(zhì)水腫加重，肺泡融合，CT表現(xiàn)為大片融合實變影；而在重癥期，以雙肺彌漫磨玻璃影及肺實變多見，可見肺纖維化[20，24]?；謴推诒憩F(xiàn)為肺實變吸收，呈稀疏云霧狀，大片狀陰影向纖維化演變。當然，病毒性肺炎在影像學上表現(xiàn)相似，最終診斷還要依靠病史、流行病學及病原學等診斷。

3.3 病理表現(xiàn) COVID-19不同時期的病理表現(xiàn)不同[25-26]。早期為肺間質(zhì)炎，表現(xiàn)為支氣管壁及周圍、肺泡壁等間質(zhì)充血、水腫，少量淋巴細胞、單核細胞浸潤，肺泡腔內(nèi)一般無滲出。進展期為滲出性炎，以肺泡受累為主，出現(xiàn)由漿液、纖維蛋白、紅細胞、巨噬細胞組成的滲出物，在肺泡內(nèi)呈膜狀，肺透明膜形成。重癥期為纖維素性炎，肺上皮細胞因炎癥變性壞死脫落，纖維母細胞增生形成纖維機化性肺炎?；謴推诒憩F(xiàn)為炎癥吸收，肺泡內(nèi)滲出物被液化、吸收，也可能機化形成肺纖維化。繼發(fā)細菌感染者可在肺泡及間質(zhì)中觀察到中性粒細胞浸潤。SARS-CoV-2除了對肺組織的直接損傷外，還可以介導免疫反應，誘發(fā)細胞因子風暴，進而波及機體的各個組織和器官，使其產(chǎn)生免疫病理反應。此外，COVID-19患者常伴有淋巴細胞減少，推測病毒可能攻擊免疫系統(tǒng)，誘發(fā)機體免疫失衡或免疫缺陷，這是重癥患者發(fā)生多器官功能障礙的病理機制。

4 藥物治療

WHO指出，目前尚無治療或預防COVID-19的特效藥[27]。COVID-19的治療原則包括一般治療、緩解癥狀、器官保護與支持治療、基礎病治療、預防并發(fā)癥等。我國目前多采用現(xiàn)代化醫(yī)學抗病毒治療與傳統(tǒng)醫(yī)學治療相結(jié)合的方法。

4.1 抗病毒治療 α-干擾素具有廣譜的抗病毒作用，可以在病毒復制的不同階段發(fā)揮效果。α-干擾素曾被應用于嚴重急性呼吸綜合征（SARS）及中東呼吸綜合征（MERS）的治療。自2003年至今，國內(nèi)外多項研究報道指出，α-干擾素具有抗病毒作用，可以使流行性感冒患兒肺部炎癥得到改善，臨床效果明顯[28-29]。洛匹那韋/利托那韋最初用來治療人類免疫缺陷病毒（HIV）的感染，兩藥聯(lián)合使用能夠提高洛匹那韋的半衰期，洛匹那韋通過阻斷Gag-Pol聚蛋白分裂，產(chǎn)生不成熟的、無感染性的病毒顆粒發(fā)揮抗病毒作用，利托那韋可使HIV在新的感染周期無法生存。洛匹那韋/利托那韋曾被應用于SARS和MERS患者。因SARS-CoV-2與SARS-CoV基因序列極其相似，洛匹那韋/利托那韋被推薦用于COVID-19患者的治療，值得注意的是洛匹那韋/利托那韋適用于COVID-19患者的早期，并應警惕其副反應及與其他藥物聯(lián)用的不良反應。磷酸氯喹是一種抗瘧疾的藥物，在臨床上已應用70余年，具有經(jīng)濟、安全等優(yōu)點，目前研究發(fā)現(xiàn)氯喹也具有抗阿米巴、調(diào)節(jié)免疫、廣譜抗病毒的作用。磷酸氯喹可通過提高溶酶體內(nèi)pH，阻止病毒與細胞融合，從而阻斷病毒感染人體細胞，在病毒進入細胞后還可以發(fā)揮抗病毒作用[30]。利巴韋林是一種嘌呤核酸類似物。研究證實，利巴韋林可降低SARS患者病死率及氣管插管的比例，對MERS-CoV感染也有一定的療效[31-32]。COVID-19疫情發(fā)生后，利巴韋林被用于抗SARS-CoV-2的治療，發(fā)現(xiàn)該藥可在病毒進入細胞后發(fā)揮作用，同時也在體外研究中得到證實[30]。

4.2 傳統(tǒng)中藥治療 在以往病毒感染性疾病的治療中，中成藥起到了重要作用。不同時期可給予不同治療方案，臨床觀察期可給予中成藥口服，如連花清瘟膠囊[33]、雙黃連口服液、金銀花湯劑、疏風解毒膠囊等；臨床治療期推薦給予注射液，如喜炎平注射液、痰熱清注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液等。

4.3 其他 抗菌藥物的應用需要慎重，對于合并細菌感染的患者應合理選擇抗生素治療。激素用于重癥患者的治療也存在爭議。SARS-CoV-2感染的重癥患者可通過IL-6等免疫細胞因子形成炎癥風暴，造成肺部及全身重癥免疫損傷，而托珠單抗可有效阻斷IL-6，有望阻斷炎癥風暴，但其安全性及有效性有待進一步臨床研究證實。COVID-19新藥研發(fā)是一個漫長的過程，基于國內(nèi)外研究，針對體外抗SARS-CoV-2有效的藥物有望用于COVID-19患者的治療，這些藥物包括瑞德西韋、磷酸氯喹、阿比多爾、達蘆那韋、法匹拉韋等。另外，既往研究表明，恢復期血漿治療可降低流行性感冒和SARS-CoV感染的重癥患者病死率[34]，它也可作為COVID-19的特異性治療手段，但必須選擇適合的時機，警惕具有較高的抗體滴度。

5 小結(jié)

COVID-19是一種新型傳染病，嚴重影響了人類健康和社會發(fā)展。針對其傳播途徑，應積極尋找傳播源頭，控制傳染源，才能有效切斷傳播途徑，阻止疫情進一步發(fā)展。在治療方面，目前并沒有針對COVID-19的特效藥。新藥研發(fā)是一個長期又復雜的過程，目前在既往有效的抗病毒治療方案及更多的支持治療基礎上，正專注于新藥及疫苗研發(fā)中。