降尿酸藥物別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆的嚴(yán)重不良反應(yīng)綜述

朱 楠，侯 杰，李 潔，潘亞非

(泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院藥劑科，天津 300450)

嘌呤經(jīng)肝臟氧化代謝成尿酸，后者由腎臟和腸道排出，無(wú)論男性還是女性非同日2次血尿酸水平>420 μmol/L(約7 mg/dl)時(shí)，為高尿酸血癥[1]。高尿酸血癥和痛風(fēng)是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是過(guò)早死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。目前美國(guó)心臟協(xié)會(huì)把高尿酸血癥列為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的危險(xiǎn)因素及動(dòng)脈硬化的促進(jìn)因子[3]。2015年的一項(xiàng)Meta分析顯示[4]，我國(guó)高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，已成為繼糖尿病之后又一常見(jiàn)代謝性疾病，有效控制高尿酸血癥對(duì)預(yù)防患者的心腎損害有明確的獲益。然而目前我國(guó)廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)高尿酸血癥缺乏足夠的重視，對(duì)降尿酸藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)也不夠充分。抑制尿酸合成的別嘌醇和非布司他、促尿酸排泄的苯溴馬隆是目前我國(guó)臨床最常用的3種降尿酸藥物。別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆的臨床安全性各有不同，本文通過(guò)綜述這3種藥物各自獨(dú)特且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，為臨床醫(yī)生更合理地使用這3種藥物提供理論基礎(chǔ)。

1 別嘌醇

別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，同時(shí)別嘌醇可通過(guò)對(duì)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的作用而抑制體內(nèi)鳥(niǎo)嘌呤的形成，從減少嘌呤合成和代謝兩個(gè)方面減少尿酸的生成[5]。別嘌醇憑借療效確切以及耐受性、經(jīng)濟(jì)性和安全性較好等優(yōu)勢(shì)，被2019年《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》和2020年《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南》推薦作為首選一線降尿酸藥物[6-7]。別嘌醇最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，雖然別嘌醇整體安全性較好但其罕見(jiàn)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(severe cutaneous adverse reactions，SCARs)值得警惕。SCARs非常罕見(jiàn)，但危害較大，致死率高達(dá)27%[8]。

引起別嘌醇相關(guān)SCARs的危險(xiǎn)因素主要分為3類：藥物相關(guān)因素、時(shí)間相關(guān)因素、遺傳因素。① 藥物相關(guān)因素：給予較低起始劑量別嘌醇有助于降低SCARs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，至于SCARs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)隨著別嘌醇劑量的增加而增加尚無(wú)定論[9]。別嘌醇及其活性代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均由腎臟排出，在腎功能嚴(yán)重?fù)p傷的患者體內(nèi)其半衰期明顯延長(zhǎng)，可能增加SCARs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。服用利尿劑會(huì)增加患者血尿酸濃度，從而增加SCARs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。② 時(shí)間相關(guān)因素：有一項(xiàng)回顧性研究表明[11]，90%的SCARs發(fā)生在服用別嘌醇后的8～9周內(nèi)。③ 遺傳因素：HLA-B*5801等位基因的篩查有助于預(yù)防別嘌醇誘發(fā)SCARs[12]。研究證實(shí)[13]，HLA-B*5801等位基因與我國(guó)漢族人群發(fā)生SCARs有一定的相關(guān)性，HLA-B*5801等位基因在東亞人群中最為常見(jiàn)。2012年《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南》就建議，別嘌醇在所有高危人群(我國(guó)漢族人、泰國(guó)人、伴有腎功能不全的韓國(guó)人)中使用前都應(yīng)進(jìn)行HLA-B*5801等位基因篩查，結(jié)果陽(yáng)性者應(yīng)避免使用別嘌醇[14]。

綜上，在服用別嘌醇前，若條件允許建議進(jìn)行基因篩查，尤其對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(eGFR)<60 ml/min的人群。若無(wú)法進(jìn)行基因篩查，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，從每天50 mg的小劑量開(kāi)始使用。對(duì)于合并高血壓等需要使用利尿劑的患者，可以考慮換用不升高尿酸水平的藥物——氯沙坦鉀[15]或鈣離子通道阻滯藥。使用別嘌醇期間應(yīng)仔細(xì)觀察，尤其到使用2個(gè)月左右的時(shí)間時(shí)，如果出現(xiàn)皮疹立即停藥。

2 非布司他

非布司他作為新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有較強(qiáng)降尿酸作用[16]，成為痛風(fēng)及高尿酸血癥患者新的治療選擇。非布司他常見(jiàn)的不良反應(yīng)較輕，包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹等。

2017年11月15日，美國(guó)FDA對(duì)非布司他可增加心血管事件(包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要緊急血運(yùn)重建的不穩(wěn)定型心絞痛以及心血管疾病死亡等)提出黑框警示[17]。FDA提出此黑框警示主要是依據(jù)CARES試驗(yàn)[18]，但該試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏安慰劑對(duì)照組，并不能得出非布司他是否直接增加心血管疾病死亡與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。CARES試驗(yàn)證實(shí)的非布司他組全因死亡率以及心血管死亡率高于別嘌醇組，在Choi等[19]報(bào)道的研究中也得到證實(shí)。

繼CARES試驗(yàn)后，2018年和2019年的兩項(xiàng)研究均提示[20-21]，非布司他和別嘌醇的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有關(guān)非布司他的心血管安全性仍存在爭(zhēng)議，且目前尚缺乏我國(guó)人群應(yīng)用非布司他與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究。但CARES試驗(yàn)[18]、Choi等[19]的研究和Bubb[22]的研究，均顯示在停藥后30天和停藥后180天非布司他組和別嘌醇組患者的心血管疾病死亡率都是各自用藥期間的數(shù)倍甚至數(shù)十倍。這提示患者在停用非布司他或別嘌醇后的死亡率均非常高，突然停藥可能引起黃嘌呤氧化酶抑制劑停藥綜合征。推測(cè)原因可能是：黃嘌呤氧化酶抑制劑通過(guò)增加腺苷三磷酸(ATP)、抑制活性氧自由基或高尿酸的有害作用而保護(hù)心血管功能，但其增加ATP的作用時(shí)間非常短暫，停藥后即會(huì)消失。一旦停藥，ATP會(huì)持續(xù)下降，從而影響心臟功能，導(dǎo)致患者停藥后死亡率明顯增加[23-24]。

非布司他49%通過(guò)腎臟排泄、45%通過(guò)糞便排泄，屬于雙通道排泄藥物。輕、中度腎功能不全者不需調(diào)整給藥劑量；對(duì)于慢性腎病患者尤其是肌酐清除率>30 ml/(min·1.73 m2)患者，其降尿酸的效果優(yōu)于別嘌醇；對(duì)于肌酐清除率<30 ml/(min·1.73 m2)或者接受透析治療的慢性腎病患者，非布司他可作為首選藥物[25-26]。

綜上，對(duì)于不耐受別嘌醇或者使用別嘌醇后控制尿酸不達(dá)標(biāo)的患者可以換用非布司他，對(duì)于伴有慢性腎病的患者優(yōu)先使用非布司他，對(duì)于合并存在糖尿病、高血壓、超重、長(zhǎng)年痛風(fēng)等危險(xiǎn)因素的患者使用非布司他時(shí)需要謹(jǐn)慎，警惕發(fā)生心血管事件[27]。

3 苯溴馬隆

苯溴馬隆的作用機(jī)制是通過(guò)抑制腎臟近曲小管對(duì)尿酸的重吸收，從而增加尿酸的排泄。該藥有確切療效、不良反應(yīng)相對(duì)較輕，自2000年于我國(guó)上市后在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但其罕見(jiàn)的嚴(yán)重肝損傷不良反應(yīng)值得關(guān)注。

目前研究認(rèn)為苯溴馬隆所致的肝損傷可能有三方面原因：苯溴馬隆對(duì)肝細(xì)胞線粒體的毒性、苯溴馬隆代謝產(chǎn)物的肝毒性、基因多態(tài)性對(duì)肝毒性的影響。① 對(duì)肝細(xì)胞線粒體的毒性：有研究表明[28-31]，苯溴馬隆可造成肝細(xì)胞線粒體損傷進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡壞死。② 代謝產(chǎn)物的肝毒性：苯溴馬隆在CYP2C9的催化作用下代謝為有肝毒性的6-羥基苯溴馬隆[32]；6-羥基苯溴馬隆在CYP2C9和CYP1A2的代謝下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為5,6-二羥基苯溴馬隆，然后進(jìn)一步氧化為具有肝毒性的鄰苯醌中間產(chǎn)物[33]。③ 基因多態(tài)性對(duì)肝毒性的影響：苯溴馬隆在不同個(gè)體中的清除率差異很大，其中CYP2C9*3/*3基因型患者的血漿苯溴馬隆濃度明顯高于CYP2C9*1/*1和CYP2C9*1/*3基因型患者，CYP2C9*3/*3基因型可能是苯溴馬隆體內(nèi)代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[34]。有報(bào)道顯示[35-36]，歐洲人的CYP2C9*3突變率為5.5%，明顯高于日本人的2%。這與歐洲人苯溴馬隆致肝損傷發(fā)生率高于日本人的現(xiàn)象一致[34]。

2003年法國(guó)賽諾菲公司在報(bào)道了2例苯溴馬隆相關(guān)的爆發(fā)性肝炎致死亡病例后，苯溴馬隆陸續(xù)從美國(guó)、荷蘭等國(guó)家撤市，但目前包括我國(guó)在內(nèi)的德國(guó)、日本、新加坡等國(guó)家仍在使用該藥。筆者檢索了萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)近十年的文獻(xiàn)，均未檢索到我國(guó)使用苯溴馬隆致肝衰竭或死亡的報(bào)道，但有苯溴馬隆致重度肝損傷的報(bào)道[37-38]。

苯溴馬隆價(jià)格低廉、療效確切，在我國(guó)有比較廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，雖然在我國(guó)嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生率很低，但在使用苯溴馬隆治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，盡量避免同其他具有肝毒性的藥物聯(lián)合使用，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高時(shí)，應(yīng)考慮停藥或更換藥品。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，降尿酸藥物治療首選別嘌醇。若條件允許，建議進(jìn)行基因篩查；若無(wú)法進(jìn)行基因篩查，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，從小劑量開(kāi)始使用。對(duì)于別嘌醇不耐受或別嘌醇使用后尿酸不達(dá)標(biāo)的患者可以換用非布司他，合并心血管高危因素的患者使用非布司他時(shí)，需要警惕心血管事件的發(fā)生。在我國(guó)臨床應(yīng)用廣泛的苯溴馬隆，使用期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高時(shí)，應(yīng)考慮停藥或更換藥品。