界嵴的特征與房性心動過速的關(guān)系

高超，崔振雙，宋瑋

房性心動過速（AT，房速），包含多種起源于心房而無需房室結(jié)參與和維持的心動過速，其機(jī)制包括自律性異常、觸發(fā)活動及折返等。歐洲心臟病學(xué)會及北美心臟起搏和電生理學(xué)會聯(lián)合專家組將規(guī)律性房速分為：①局灶性房速，歸因于自律性、觸發(fā)活動和微折返機(jī)制；②大折返機(jī)制，包括典型房撲和其他位于心房的具有固定大折返環(huán)的心房撲動。房速的發(fā)生、發(fā)展與心房的構(gòu)造和內(nèi)部特殊構(gòu)成均相關(guān)[1]，隨著心律失常介入治療的迅猛發(fā)展，越來越多的房性心動過速通過射頻消融術(shù)得到有效治療，而界嵴（CT）作為右心房的獨特解剖結(jié)構(gòu)，在房性心動過速中的重要性已被發(fā)現(xiàn)并展開了諸多研究，本文旨在討論界嵴的解剖、細(xì)胞組織學(xué)、電生理、自主神經(jīng)控制等特征及其在房速中的作用。

1 界嵴的解剖學(xué)與形態(tài)學(xué)

當(dāng)胚胎發(fā)育至第6～8周時，靜脈竇右角連同上、下腔靜脈與原始心房融合，形成界嵴，并將右心房分成由原始靜脈竇成分為主的光滑部和由原始心房部為主的小梁肌部。處于原始起搏區(qū)域的起搏細(xì)胞也隨著靜脈竇的移行而集中分布于右心房的上部和界嵴的上部[2]。位置上界嵴處于右心房側(cè)壁，起自上腔靜脈前方，止于下腔靜脈口前方的肌性隆起，與下腔靜脈口前方的歐氏嵴（EV）相連續(xù)。界嵴是右心房的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)，將右心房腔分為前、后兩部分，即腔靜脈竇和固有心房。

國外學(xué)者報道[3]界嵴的長度約42～51 mm，體積范圍700～815 mm3，正常情況下二者均隨年齡增加而縮減。國內(nèi)學(xué)者對胎兒界嵴的調(diào)查結(jié)果為全程隆起者占22.2%；上2/3段隆起，下1/3平坦者占37.8%；上1/3隆起，下2/3平坦者占20%，全程平坦者占20%，成人界嵴研究后得出結(jié)論，界嵴全長4.41±0.22 cm，最寬0.48±0.02 cm，向前下發(fā)出6～10條梳狀肌。根據(jù)界嵴的隆起情況分為4類，全程隆起者18.60%，上2/3隆起，下1/3平坦者27.9%，上1/3隆起，下2/3平坦者34.88%，全程平坦者18.60%[4]。

2 界嵴的組織細(xì)胞學(xué)

電鏡下界嵴的細(xì)胞分為：①心肌細(xì)胞、P細(xì)胞和T細(xì)胞；②在界嵴深、淺層均可見到P細(xì)胞，多散在分布，但在界嵴上部可見P樣細(xì)胞聚集成團(tuán)；③T細(xì)胞，形態(tài)介于P細(xì)胞和一般心肌細(xì)胞之間。

3 界嵴電生理特性

3.1 界嵴細(xì)胞的自律性在胚胎發(fā)育中，原始起搏區(qū)域的P細(xì)胞隨著靜脈竇的移動而廣泛分布于右房，房間隔及左房，而以右房和界嵴上部最集中。對犬類離體右房進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)自發(fā)電活動有52%起源于竇房結(jié)，32%起源于界嵴，16%在竇房結(jié)和界嵴處同時發(fā)生。竇房結(jié)之外的這些起搏細(xì)胞可在心房組織中終身存在，雖然這些潛在異位起搏沖動在正常情況下被竇房結(jié)的沖動所掩蓋而不顯現(xiàn)，但在某些因素的作用下，前者的自律性增高或竇房結(jié)功能減退時，位于界嵴的起搏細(xì)胞可能會以心律失常的形式表現(xiàn)出來。

3.2 界嵴的離子通道和動作電位特性Avanizno等在研究兔界嵴細(xì)胞功能特征時發(fā)現(xiàn)表層和深層細(xì)胞動作電位不同，后者具有高振幅、上升速率大、長時程等特點[5]。界嵴細(xì)胞動作電位的形態(tài)和梳狀肌細(xì)胞的不同，前者有較長的平臺期，后者呈三角形，且這種形態(tài)上的差異是由瞬間外向鉀電流（Ito）引起[6]，Jin等通過對兔界嵴的研究也有相似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)界嵴細(xì)胞的動作電位時程長于梳狀肌細(xì)胞，且界嵴細(xì)胞有自發(fā)Ⅳ相去極化的趨勢，通過灌流異丙腎上腺素，可誘發(fā)界嵴出現(xiàn)快速陣發(fā)性的不規(guī)則節(jié)律。Giles等對兔界嵴Ito研究發(fā)現(xiàn)界嵴處的Ito電流密度小于梳狀肌Ito電流密度，這種電流密度差可造成兩個部位動作電位上的差異，構(gòu)成折返的基礎(chǔ)[7]。Yamashita等[8]對兔界嵴和梳狀肌進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)二者間Ito電流密度也存在上述差異，但電壓依賴性L型Ca2+電流（Ica-L）兩者無差別。而Feng等[9]通過對犬右房離子通道的空間分布進(jìn)行研究卻得出不同結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)Ica-L在界嵴的密度最大。Burashniko等發(fā)現(xiàn)界嵴上下不同部位，內(nèi)外不同深度間存在復(fù)極化差異，界嵴上部外層APD50 ，APD90小于上部內(nèi)層的APD50 ，APD90，但下部內(nèi)外層間卻沒有這種復(fù)極化差異，下部外層APD50 ，APD90小于上部內(nèi)層的APD50 ，APD90[10]。NiLius等在比較界嵴和右心房肌細(xì)胞動作電位時發(fā)現(xiàn)，周長（CL）對二者的影響也不同，CL增加時心房肌動作電位時程（APD）增加，界嵴的APD降低[6]。由此可見，正是由于界嵴自身APD和復(fù)極化過程與梳狀肌、心房肌存在差異，都有可能導(dǎo)致折返性心律失常的出現(xiàn)。

3.3 界嵴的電傳導(dǎo)特點縫隙連接作為心肌細(xì)胞之間主要的連接方式，主要有端-端連接和側(cè)-側(cè)連接兩種方式，兩種方式在細(xì)胞連接中的比例不同會影響電沖動的傳導(dǎo)速度。對狗的心臟研究顯示[11]心室肌細(xì)胞中端-端連接占53%，電沖動沿心肌細(xì)胞長軸傳導(dǎo)速度比橫軸傳導(dǎo)速度快3倍，但界嵴處細(xì)胞端-端連接占77%，長軸傳導(dǎo)速度比橫軸傳導(dǎo)速度快約10倍，通過免疫組化證實縫隙連接中不同連接蛋白（CX）的比例不同是影響電傳導(dǎo)速度的主因，CX40傳導(dǎo)速度最快，CX43次之，CX45最慢，實驗發(fā)現(xiàn)犬類界嵴CX40的分布量是心室肌的4倍，而另外兩種CX分布量無差異。此外，界嵴處的每一個細(xì)胞和6.4±1.71個細(xì)胞相連，但每一個心室肌細(xì)胞和11.3±2.2個細(xì)胞相連，這導(dǎo)致了電沖動在界嵴傳導(dǎo)的波陣面較窄。

3.4 界嵴的神經(jīng)支配特點自主神經(jīng)張力的突然變化被認(rèn)為是心房撲動（AFL）和心房顫動（AF）發(fā)生的重要因素。但是關(guān)于自主神經(jīng)以及腎上腺素能神經(jīng)刺激對界嵴有何影響的報道相對較少，既往通過研究犬的右心房，發(fā)現(xiàn)32%的自發(fā)電活動起源于界嵴。在去甲腎上腺素和乙酰膽堿均存在的情況下，竇房結(jié)和界嵴之間的優(yōu)勢興奮可交替出現(xiàn)。這兩個部位似乎對去甲腎上腺素的敏感性不同，對乙酰膽堿的敏感性卻沒有表現(xiàn)出差異。Zhao等[12]通過對犬的界嵴和梳狀肌進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)相比梳狀肌，去甲腎上腺素在更容易在界嵴部位誘發(fā)延遲后除極現(xiàn)象（DAD）以及DAD誘導(dǎo)的觸發(fā)活動。界嵴上部和下部的腎上腺素能神經(jīng)密度均顯著高于梳狀肌，而膽堿能神經(jīng)和IK、ACh值在界嵴和梳狀肌中無明顯差異。一般普遍認(rèn)為心房電生理的改變與離子電流的激活密切相關(guān)。腎上腺素能神經(jīng)張力的改變可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高導(dǎo)致更多的鈣從肌漿網(wǎng)釋放出來，從而引起瞬時內(nèi)向電流，導(dǎo)致DAD[13]。因此，Ca2+超載是DAD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。作者的研究結(jié)果還表明，在沒有去甲腎上腺素的情況下，Burst快速起搏不能在界嵴中誘發(fā)DAD和DAD誘發(fā)的觸發(fā)活動，最終的結(jié)果可能表明界嵴上高密度的腎上腺素能神經(jīng)在房性心律失常的發(fā)生中起重要作用。

4 界嵴在房性心動過速中的作用

根據(jù)上述對界嵴電生理特性的描述，可以發(fā)現(xiàn)界嵴、界嵴以外的心房其他部位及界嵴自身的不同部分在離子通道、動作電位、電傳導(dǎo)、神經(jīng)支配等方面均有其不同且獨特的電生理特性，這些特性與自律性增高或折返類房性心律失常的發(fā)生息息相關(guān)。

4.1 界嵴與局灶性房速界嵴特殊的電生理特性使得其與局灶性房早、房速關(guān)系密切，Kalman等通過心內(nèi)超聲證實局灶性房速約2/3起源于界嵴，且界嵴上部居多[13]，Tada等利用體表心電圖形態(tài)和心內(nèi)電生理研究32例右房房速，結(jié)果顯示17例位于界嵴，其中10例位于界嵴上部[14]。Cristina等通過對36例小于30歲的青年局灶性房速患者進(jìn)行研究，結(jié)果示起源于界嵴占比最多，達(dá)28%，其次是肺靜脈起源[15]。Gwilym等回顧性分析了548例局灶性房速消融手術(shù)，其中171例發(fā)生在界嵴。其他起源的房速患者相比，界嵴房速患者年齡更大（57.3歲vs. 47.3歲），女性更常見（72.9%vs. 59.1%），更易合并房室結(jié)折返性心動過速（17.1%vs. 9.7%），更易被程序性刺激誘發(fā)（81.5%vs. 58.9%），歸納出界嵴起源房速的特點：①需要程序刺激（PES）誘發(fā)的比例很高（81.5%），表明微折返可能是其發(fā)病機(jī)制；②界嵴房速患者年齡更大，年齡增加相關(guān)的界嵴重構(gòu)為房速的產(chǎn)生提供了基質(zhì)條件，印證了Kistler等早年發(fā)表的界嵴的電生理和電解剖變化是和年齡的相關(guān)報道；③女性更常見，雖然性別相關(guān)的具體機(jī)制尚不清楚，也印證了早些年P(guān)orter發(fā)表過的界嵴相關(guān)心律失常是和性別相關(guān)的研究[16,17]。但有小樣本臨床研究得出不同結(jié)論，Chahadi等[18]通過對63例房速患者進(jìn)行消融治療，證實界嵴起源占一半以上，男性偏多，且偏年輕，這種結(jié)論的差異性可能與樣本量較小有關(guān)。

4.2 界嵴與房撲關(guān)系早在1992年，F(xiàn)rame在在制備犬的房撲模型中發(fā)現(xiàn)，在上、下腔靜脈之間，即界嵴所在位置人工縫合造成內(nèi)部屏障，在三尖瓣環(huán)作為天然屏障的協(xié)同下可成功獲得房撲模型。后續(xù)基于上述界嵴特殊電生理特性的諸多研究發(fā)現(xiàn)無論是正?；蚴遣±頎顟B(tài)下的人和動物模型，無論是在竇律下還是在起搏狀態(tài)下，界嵴都可出現(xiàn)頻率相關(guān)的左向右或右向左的橫向傳導(dǎo)阻滯，而界嵴的橫向傳導(dǎo)阻滯與典型房撲的發(fā)生息息相關(guān)[19]，Norishige等發(fā)現(xiàn)界嵴的寬度和面積越大，橫向阻滯的程度越重[20]，Nadir等在界嵴的橫向阻滯是頻率依賴和位置依賴的理論指導(dǎo)下，利用心臟超聲研究界嵴不同部位（每5 mm）和局部橫向阻滯的關(guān)系，通過起搏右房前下部和冠狀竇近端，發(fā)現(xiàn)房撲持續(xù)時間與右房大小關(guān)系密切，與非房撲者相比，房撲患者的界嵴長度更長，寬度更寬，面積也更大，有趣的是，在起搏后出現(xiàn)橫向阻滯的患者中，其界嵴的整體傾斜角度也更大[21]。此外Kimie等也利用心腔內(nèi)超聲做過相似的研究，主要是界嵴組織形態(tài)學(xué)特征在陣發(fā)性和持續(xù)性房撲中的差異，其研究結(jié)果顯示持續(xù)性房撲患者的界嵴更厚且更連續(xù)，陣發(fā)性房撲患者的界嵴更薄且不連續(xù)[22]。

4.3 界嵴與房顫關(guān)系房顫因其心室率的不固定，在分類上并不屬于規(guī)律性房速，房顫的機(jī)制研究已經(jīng)持續(xù)了超過百年，但至今也沒有完全闡明，目前有自律性局灶機(jī)制、多子波假說、心房電重構(gòu)、自主神經(jīng)活動、心房缺血、心房過度牽張、心房老化等多種理論用來解釋房顫的發(fā)生和維持。自律性局灶機(jī)制中，1998年Haissaguerre等首次提出肺靜脈內(nèi)快速觸發(fā)灶能夠誘發(fā)陣發(fā)性房顫，時至今日環(huán)肺靜脈電隔離術(shù)已成為當(dāng)今房顫射頻消融的基石，盡管肺靜脈作為最常見的局灶起源點，與房顫的關(guān)系最密切，但局灶起源點也可以位于界嵴、上腔靜脈、Marshall韌帶等。Nalliah等利用Biosense Webster公司的PentaRay導(dǎo)管對合并呼吸睡眠暫停的房顫患者的右心房進(jìn)行基質(zhì)標(biāo)測，與不合并呼吸睡眠暫停的房顫患者相比，前者的右心房存在更多的低電壓區(qū)，尤其是靠近界嵴的右心房后側(cè)壁，在界嵴及其附近可記錄到更多的碎裂電位，認(rèn)為右心房的電解剖改變，尤其是界嵴部位的基質(zhì)重構(gòu)，是影響房顫預(yù)后的重要因素[23]，該團(tuán)隊又對長程持續(xù)性房顫患者的界嵴、右房游離壁、左心房后壁進(jìn)行高精密度標(biāo)測，結(jié)果顯示相較于其他部位，界嵴部位的轉(zhuǎn)子（Rotor）更加多見，轉(zhuǎn)子的出現(xiàn)可能是轉(zhuǎn)瞬即逝，但可在特定部位再次出現(xiàn)，認(rèn)為這種現(xiàn)象提示界嵴可能與持續(xù)性房顫的維持機(jī)制有關(guān)[24]。后續(xù)該團(tuán)隊通過與無房顫的患者相比較，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者界嵴部位的激動灶具有高度的不均一性，且轉(zhuǎn)子的出現(xiàn)頻次、轉(zhuǎn)子的復(fù)現(xiàn)頻次和因轉(zhuǎn)子導(dǎo)致心肌部分激動的比例均升高，且在界嵴上易出現(xiàn)很多一過性的線性阻滯，這些界嵴部位的一過性線性阻滯在房顫的維持機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用[25]。

綜上，界嵴作為右心房的特殊結(jié)構(gòu)，在解剖發(fā)育、細(xì)胞組成、電生理特性及神經(jīng)支配等諸多方面具有其自身的特殊性，充分了解這一部位的各種特點以及在各種心律失常發(fā)病的相關(guān)性，有利于加深對心律失常的理解，有助于臨床開展診斷和治療。