光學(xué)相干斷層掃描下觀察不同性別老年穩(wěn)定心絞痛患者罪犯血管內(nèi)的斑塊特點(diǎn)

趙祖亮，劉肖肖，陳亮，葉新和，楊承健

隨著人們生活水平的提高，我國(guó)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┌l(fā)病率逐年升高，其死亡率占心血管疾病首位[1]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)與歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）于 2018和2019年先后發(fā)布了《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[2]與《2019 ESC慢性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征（CCS）的診斷和管理指南》[3]。CCS指南對(duì)冠心病重新進(jìn)行定義分類(lèi)，分為CCS（除急性冠脈綜合癥外所有的冠心病，包括穩(wěn)定性心絞痛）、急性冠脈綜合征（ACS，包括不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死）。強(qiáng)調(diào)了慢性冠脈綜合征到急性冠脈綜合征是動(dòng)態(tài)變化，可由斑塊破裂、斑塊侵蝕及鈣化結(jié)節(jié)等不穩(wěn)定因素，慢性冠脈綜合征向急性冠脈綜合征演變。隨著人口老齡化，老年人冠心病發(fā)病率明顯增高，由于雌激素在心血管疾病方面對(duì)絕經(jīng)前婦女具有保護(hù)作用，絕經(jīng)前女性冠心病的發(fā)病率較男性低[4]。但雌激素水平下降后，女性與男性面臨相同的心血管風(fēng)險(xiǎn)，且絕經(jīng)后婦女表現(xiàn)出更大的心血管危險(xiǎn)因素。既往較少研究老年女性與老年男性慢性冠脈綜合征的罪犯血管內(nèi)斑塊的特點(diǎn)。光學(xué)相干斷層掃描具有良好的分辨率，可比喻為光學(xué)活檢[5]，可借助來(lái)描繪、分析不同性別的老年患者穩(wěn)定性心絞痛患者罪犯血管斑塊特點(diǎn)，為老年穩(wěn)定性心絞痛臨床發(fā)病機(jī)制的解釋、轉(zhuǎn)變、預(yù)防及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年10月至2020年6月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的老年穩(wěn)定性心絞痛患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞60歲；在活動(dòng)或平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中心電圖提示心肌缺血證據(jù)，伴或不伴胸痛、呼吸困難等癥狀，行冠脈造影血管直徑狹窄50%以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠脈綜合征；②左主干病變；③支架內(nèi)再狹窄；④腎功能不全（估算腎小球?yàn)V過(guò)率＜30 ml/min·1.73 m2）；⑤急性心功能不全；⑥造影劑過(guò)敏；⑦近3月內(nèi)行血管重建術(shù)或心臟手術(shù)者，或近半年內(nèi)發(fā)生心肌炎、急性心肌梗死等；⑧先天性心臟病或擴(kuò)張型及肥厚型心肌??；⑨合并急性感染；⑩血壓、血糖異常升高，且未達(dá)到臨床控制，以及合并血管栓塞性疾病、主動(dòng)脈狹窄。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批注，患者及家屬均知情同意。

1.2 研究方法患者入院當(dāng)天行常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，第2 d空腹行相關(guān)生化檢查；冠脈造影前完善心臟超聲。記錄患者既往史和入院后新發(fā)現(xiàn)疾病，包括有無(wú)合并高血壓、糖尿病、吸煙史及飲酒史等。

1.3 穩(wěn)定性心絞痛患者分組本研究中穩(wěn)定性心絞痛患者根據(jù)性別分為：男性組57例，女性組26例。

1.4 生化指標(biāo)檢測(cè)方法患者入院次日清晨，抽取肘靜脈血各2 ml分別置于含乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管和生化管中送檢。所有檢測(cè)均在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)完成，血常規(guī)檢測(cè)使用日本Sysmex XE-2100 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及配套試劑進(jìn)行全血細(xì)胞測(cè)定。肝腎功能、血脂、尿酸生化指標(biāo)在美國(guó) Roche Group Cobas 601生化分析儀完成；超敏反應(yīng)蛋白在美國(guó)Beckmann公司AU5800生化分析儀應(yīng)用免疫比濁法完成檢測(cè)，采用美國(guó)GE公司Vivid 9心臟彩超機(jī)由我院超聲醫(yī)生負(fù)責(zé)心臟彩超檢查。

1.5 冠脈造影、OCT圖像數(shù)據(jù)的獲取患者入院當(dāng)天常規(guī)服用阿司匹林100 mg 1/d；替格瑞洛90 mg 2/d或氯吡格雷75 mg 1/d。擇期行冠脈造影術(shù)，選擇右側(cè)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入徑，術(shù)前給以普通肝素2000 u鞘管注入，罪犯血管內(nèi)徑狹窄＞50%，后鞘管內(nèi)補(bǔ)充普通肝素100 u/kg，使用C7-XR頻域OCT成像系統(tǒng)（C7-XR，OCT Intravascular Imaging System；St Jude Medical，St Paul，MN）對(duì)冠脈靶血管進(jìn)行OCT檢查。OCT圖像分析由2名心內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)用OCT系統(tǒng)內(nèi)的分析軟件，根據(jù)斑塊測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，不考慮患者血管造影結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。記錄纖維斑塊、脂質(zhì)斑塊、鈣化斑塊、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、微通道、膽固醇結(jié)晶、斑塊破裂及血栓是否存在。纖維斑塊表現(xiàn)出均勻的、信號(hào)豐富的（高度反向散射）區(qū)域；富含脂質(zhì)斑塊表現(xiàn)出信號(hào)貧乏的區(qū)域（脂質(zhì)池）、邊界不明確、且角度大于兩個(gè)象限； 鈣化斑塊表現(xiàn)出信號(hào)貧乏區(qū)域、上邊界和/或下邊緣清晰。膽固醇晶體在OCT下表現(xiàn)為斑塊內(nèi)的線(xiàn)性、高度反向散射結(jié)構(gòu)；紅色血栓被在OCT下表現(xiàn)為無(wú)信號(hào)陰影的高后向散射突起；白色血栓表現(xiàn)為信號(hào)豐富的低后向散射投影。微通道定義為直徑50～300 μm、信號(hào)低和邊緣銳利的空洞樣結(jié)構(gòu)，需在至少3個(gè)連續(xù)截面中觀察到；膽固醇結(jié)晶定義為信號(hào)強(qiáng)度較高、衰減較低的薄線(xiàn)性區(qū)域；斑塊破裂定義為斑塊纖維帽連續(xù)中斷、伴空腔形成；血栓定義為最小直徑＞250 μm的不規(guī)則腫塊、附著于血管壁或漂浮于腔內(nèi)。每個(gè)斑塊之間相距至少5 mm，當(dāng)鈣化斑塊、脂質(zhì)斑塊被識(shí)別出后，應(yīng)用系統(tǒng)自帶測(cè)量工具，對(duì)鈣化和富含脂質(zhì)斑塊的長(zhǎng)度進(jìn)行測(cè)量后每隔1 mm測(cè)量鈣化、脂質(zhì)斑塊的脂質(zhì)核心角度（1 ipid arc），后取平均值。脂質(zhì)斑塊容積或鈣化斑塊容積=脂質(zhì)或鈣化斑塊平均角度與脂質(zhì)或鈣化斑塊長(zhǎng)度的乘積，單位為脂質(zhì)斑塊長(zhǎng)度（mm）與脂質(zhì)斑塊平均角度（°）的乘積，用mm×°表示。在脂質(zhì)斑塊纖維帽最薄處測(cè)量3次纖維帽厚度后取平均值，作為此斑塊的纖維帽厚度（FCT）。應(yīng)用系統(tǒng)自帶測(cè)量工具測(cè)量罪犯血管、最小管腔直徑及參考管腔直徑。遠(yuǎn)、近端參考管直徑定義為任何側(cè)支之前，位于病灶近端或遠(yuǎn)端0.5 mm內(nèi)正常最大管腔內(nèi)徑，后取平均值為參考管腔內(nèi)徑；管腔狹窄率=（參考管腔內(nèi)徑-最小管腔內(nèi)徑）/參考管腔內(nèi)徑。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPASS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較正態(tài)數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)（曼-惠特尼U檢驗(yàn)），計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或fisher’s精確檢驗(yàn)。 采用Logistic回歸模型分析患者罪犯血管內(nèi)斑塊類(lèi)型為脂質(zhì)斑塊的相關(guān)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床指標(biāo)入選患者83例，其中男性57例，女性26例。患者一般臨床資料比較。兩組高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、BMI、LVEF值間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者一般臨床資料指標(biāo)比較

2.2 兩組化驗(yàn)指標(biāo)比較兩組患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA），比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），相比于男性組，女性組低密度脂蛋白膽固醇[2.59（1.92～3.33）mmol/Lvs. 2.08（1.58～2.55）mmol/L，P＜0.05]更高；總膽固醇4.12（3.42～5.38）mmol/Lvs. 3.44（2.97～4.05）mmol/L，P＜0.05]更高，表2。

表2 兩組患者化驗(yàn)指標(biāo)比較

2.3 兩組罪犯血管情況罪犯血管分布兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組管腔內(nèi)徑狹窄率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表3。

表3 兩組靶血管情況比較

2.4 兩組罪犯血管內(nèi)斑塊性質(zhì)、斑塊容積及斑塊內(nèi)結(jié)構(gòu)兩組罪犯血管內(nèi)鈣化斑塊比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；微通道、膽固醇結(jié)晶、鈣化斑塊容積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。于男性組相比，女性組罪犯血管內(nèi)纖維斑塊比例[2（7.69%）vs. 22（38.60%），P＜0.05]更低；脂質(zhì)斑塊比例[14（53.84%）vs. 14（24.56%），P＜0.05]更高；脂質(zhì)斑塊容積[2369.50（1102.00～3216.50）mm×°vs. 862.84（608.50～1305.50）mm×°，P＜0.05]更大；脂質(zhì)斑塊纖維帽厚度[（69.14±15.50）μmvs. （106.43±32.96）μm，P＜0.05]更??；薄纖維帽斑塊比例[6（23.08%）vs. 1（1.75%），P＜0.05]更高；男性組罪犯血管內(nèi)斑塊類(lèi)型為脂質(zhì)斑塊的發(fā)生率減少64.4%（OR=0.356，95%CI：0.127～0.993，P＜0.05），表4。

表4 罪犯血管斑塊情況比較

2.5 多因素Logistis回歸分析納入了性別、低密度脂蛋白膽固醇影響因素進(jìn)入多因素Logistis回歸模型，發(fā)現(xiàn)男性（OR=0.356，95%CI：0.127～0.993，P＜0.05）及低密度脂蛋白（OR=1.764，95%CI：1.019～3.054，P＜0.05）是老年慢性冠脈綜合征靶血管出現(xiàn)脂質(zhì)斑塊的獨(dú)立影響因素。老年穩(wěn)定性心絞痛患者男性組較女性組靶血管內(nèi)斑塊類(lèi)型為脂質(zhì)斑塊發(fā)生率減少64.4%，表5。

表5 脂質(zhì)斑塊類(lèi)型的影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

過(guò)去20年研究表明女性冠心病的發(fā)病率逐漸增加，女性死于心血管疾病的總?cè)藬?shù)比男性多，但是每年在醫(yī)院接受治療的女性心血管疾病患者較男性心血管疾病患者少50%[6]。女性冠心病患者與男性冠心病患者在風(fēng)險(xiǎn)因素、發(fā)病年齡、預(yù)后方面有著顯著的差異[7]。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，女性患多支血管病變的可能性小于男性，由于雌激素的保護(hù)作用，女性冠心病的發(fā)病年齡較男性更大。INTERHEART全球病歷控制研究的數(shù)據(jù)表明女性急性心肌梗死的首發(fā)年齡較男性大9歲[8]。在此研究中，我們運(yùn)用OCT描繪了男性和女性穩(wěn)定性心絞痛患者靶血管內(nèi)斑塊的特點(diǎn)：女性組較男性組脂質(zhì)斑塊比例更高、纖維帽更薄、脂質(zhì)容積更大、易損斑塊比例更高；男性組纖維斑塊比例較女性組高；鈣化斑塊比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示女性組較男性組具有更大的斑塊易損性。多變量Logistics回歸分析證實(shí)了穩(wěn)定性心絞痛患者靶血管內(nèi)斑塊形態(tài)存在性別相關(guān)差異，其中性別與罪犯血管內(nèi)斑塊類(lèi)型為脂質(zhì)斑塊（P=0.043）獨(dú)立相關(guān)。

Muller等在1994年首先提出易損斑塊的概念，其定義為具有高破裂風(fēng)險(xiǎn)、快速進(jìn)展、易于形成血栓的不穩(wěn)定斑塊[9,10]。其主要的病理特征包括薄纖維帽（纖維帽厚度＜65 μm）、較大的脂質(zhì)核心、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、正性重構(gòu)、膽固醇結(jié)晶以及新生血管的形成[11]。其中薄帽纖維粥樣硬化斑塊（TCFA）是易損斑塊最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。易損斑塊破裂是ACS發(fā)生最常見(jiàn)的原因（約60%），斑塊侵蝕致ACS約占22%～44%，鈣化結(jié)節(jié)致ACS約占8%左右，冠狀動(dòng)脈夾層和痙攣致ACS的比例較低[12,13]。Mariani等[14]通過(guò)OCT分析了138例穩(wěn)定型性心絞痛患者的181個(gè)冠脈內(nèi)斑塊（男性139個(gè)、女性42個(gè)）結(jié)果表明易損斑塊的比例在女性穩(wěn)定性心絞痛患者組高于男性組，提示動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展可能存在性別差異，為男女性穩(wěn)定性心絞痛患者斑塊特點(diǎn)的差異提供了佐證。他汀類(lèi)藥物通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少氧化應(yīng)激和炎癥并抑制血栓形成等機(jī)制，在血管內(nèi)斑塊穩(wěn)定和患者預(yù)后方面具有益處[15]。Li等[16]利用血管內(nèi)超聲（IVUS）發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀能通過(guò)降低新西蘭兔的動(dòng)脈硬化斑塊的斑塊應(yīng)力和血流剪切力，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積和促炎因子的釋放，穩(wěn)定易損斑塊。Peng等[17]同樣通過(guò)體內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、發(fā)揮抗炎等途徑增加易損斑塊的穩(wěn)定性。通過(guò)穩(wěn)定易損斑塊，可逆轉(zhuǎn)或延緩慢性冠脈綜合癥向急性冠脈綜合征的發(fā)展，減少主要不良心血管事件的發(fā)生概率。

國(guó)外同樣有相關(guān)研究，Bharadwa等[18]運(yùn)用OCT及IVUS對(duì)男、女性穩(wěn)定性心絞痛患者冠脈內(nèi)斑塊進(jìn)行觀察，未發(fā)現(xiàn)兩性別組間存在明顯差異。但Bharadwa等研究入組的男性與女性穩(wěn)定性心絞痛患者年齡基線(xiàn)間存在明顯差異。男性和女性的平均年齡分別為62歲和66歲，可能對(duì)結(jié)論存在一定影響。研究中男性組和女性組的平均年齡分別為70歲和69歲。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明女性患缺血性心臟病平均年齡比男性晚7～10年[19]。因此，近似的年齡匹配才是提供更好比較性別相關(guān)的動(dòng)脈粥樣斑塊特征的基礎(chǔ)。性別對(duì)冠脈動(dòng)脈內(nèi)靶血管內(nèi)斑塊類(lèi)別的影響確切機(jī)制仍不清楚，絕經(jīng)后雌激素的減少可能是影響冠脈粥樣硬化過(guò)程中的關(guān)鍵作用。在女性中慢性炎癥和自身免疫性疾病患病率更高，同樣可能是加速女性冠脈粥樣硬化的重要因素，為女性具有較高心血管不良事件提供了一定的依據(jù)[20]。但我們沒(méi)有常規(guī)檢測(cè)研究人群中的自身免疫性疾病的患病率和雌激素水平，可能對(duì)結(jié)果具有一定影響，需在今后的研究中進(jìn)一步加強(qiáng)。即使有癥狀、血管造影中靶血管內(nèi)徑明顯狹窄的穩(wěn)定型心絞痛的女性，接受抗血小板、降脂藥物和血管重建的可能性較男性穩(wěn)定性心絞痛患者小[21]?！癝ATURN”試驗(yàn)表明：對(duì)冠心病患者按照指南使用強(qiáng)效他汀治療后，女性組表現(xiàn)出比男性組更大的冠脈粥樣硬化性斑塊消退[22]。女性患者給予強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療受益可能更大。對(duì)于老年女性穩(wěn)定性心絞痛患者，應(yīng)給予更積極的二級(jí)預(yù)防預(yù)防，使其獲益。本研究的局限性：①本研究為回顧性單中心研究，樣本量較少，可能不具備代表性，有未考慮到的混雜因素存在，可能對(duì)結(jié)果存在一定影響。②本研究為橫斷面研究，未進(jìn)行主要心血管不良事件的隨訪。需在后續(xù)研究中加強(qiáng)，為此研究提高更強(qiáng)的說(shuō)服力。

我們的研究結(jié)果表明：老年女性穩(wěn)定性心絞痛患者罪犯血管內(nèi)斑塊較老年男性患者具有更大易損性；性別為老年穩(wěn)定性心絞痛患者罪犯血管內(nèi)斑塊類(lèi)型為脂質(zhì)斑塊的獨(dú)立相關(guān)因素，可更好解釋不同性別患者的風(fēng)險(xiǎn)性。與老年男性穩(wěn)定性心絞痛人群相比，老年女性患者需積極的危險(xiǎn)因素評(píng)估和優(yōu)化藥物治療來(lái)預(yù)防主要不良心血管事件。