血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 治療高血壓的研究進展

王夢瑛,李 佳,申曉彧

心血管疾病已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題,高血壓是其中最重要的疾病之一。2011 年我國心血管疾病病人已達到2 億人。應用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑 LCZ696 為治療心力衰竭的新方法。LCZ696 是臨床上首次使用的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑,已被證明可有效預防全因死亡和心源性猝死(sudden cardiac death)。最新的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)LCZ696 具有抗心律失常的作用,尤其是治療后非持續(xù)性和持續(xù)性室性心動過速發(fā)作明顯減少,從而有效減少心源性猝死;同時也顯示出延長病人的生存周期和較低的護理成本。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)雖降低了全因死亡率,但在降低心源性猝死率方面差強人意[1]。LCZ696 的作用機制為阻斷中性內肽酶和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體(通過纈沙坦),不僅可減少利尿鈉肽和其他反調節(jié)肽的降解,而且避免了AngⅡ受體激活引起的血管神經性水腫,從而使兩種重要的正向的神經激素通路被激活[2]。與之前測試的腦啡肽酶抑制劑相反,LCZ696 被證實是降低心力衰竭發(fā)病率和死亡率的更有效方法,同時安全性又與ACEI 相當。LCZ696 通過AngⅡ受體阻滯劑(ARB)和腦啡肽酶(NEP)雙重抑制作用達到控制血壓、排鈉、利尿、擴張血管、改善心肌重構、減少心血管終點事件等多重作用[3]。LCZ696 降壓效果好,且不良反應少,依從性較好,對我國鹽敏感性高血壓患病群體降壓效果好。本研究就LCZ696 降壓作用機制、降壓效果、安全性及在治療亞洲高血壓人群中的優(yōu)勢進行綜述。

1 LCZ696 的作用機制

LCZ696的病理生理學機制為高血壓病人過度活躍的交感神經系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),LCZ696 是血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑,其主要作用于利鈉肽神經內分泌系統(tǒng)及RAAS 系統(tǒng)。LCZ696 藥理機制是通過ARB 纈沙坦來削弱過度激活的RAAS 系統(tǒng),并且經由AHU-377(腦啡肽酶抑制劑)抑制腦啡肽酶,提高體內利鈉肽水平,二者協(xié)同舒張血管,促進尿鈉排泄。腦啡肽酶(即中性肽鏈內切酶)為鋅依賴金屬蛋白酶[4]。腦啡肽酶主要催化或降解心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)、AngⅡ以及緩激肽在內的多肽化合物。LCZ696 通過抑制腦啡肽酶減少對利鈉肽的降解,提高體內利鈉肽水平,發(fā)揮降低神經內分泌活性、舒張血管、抑制心肌肥厚和纖維化、減少心肌氧耗、降壓、利尿、排鈉等作用[5]。但因為腦啡肽酶同時具有水解AngⅡ和內皮素的作用,所以當腦啡肽酶抑制劑單獨應用于高血壓伴心力衰竭病人時,降壓效果并不明顯。過度激活的RAAS 系統(tǒng)會出現(xiàn)相應的心血管惡性改變,LCZ696 的另一活性成分纈沙坦可阻斷過度激活的RAAS 系統(tǒng),病理機制為阻斷AngⅡ與其受體結合,使得血管得以舒張、排鈉排尿,從而起到控制高血壓和心力衰竭的作用。LCZ696阻斷AngⅡ受體、提升體內利鈉肽濃度的協(xié)同作用為臨床控制高血壓和心力衰竭進展提供了一個新途徑[6]。當腦啡肽酶受到抑制時,人體內的利鈉肽、緩激肽和P 物質的生物活性升高,引起血管擴張、排尿增加和抵抗細胞增殖,進而產生較強的降低心臟前后負荷和降低血壓的作用;ARB 起到保護靶器官、控制血壓、平衡體內水鈉水平、抑制心肌重構。因此,從機制方面,LCZ 696為AHU-377和RAAS 系統(tǒng)抑制劑以1∶1 摩爾經氫鍵鏈接的大分子,通過舒張血管、排鈉排尿、抑制交感神經系統(tǒng)和RAAS 系統(tǒng)、阻止心肌細胞肥大和纖維化、減輕心臟前后負荷,使罹患高血壓和心力衰竭病人獲益。最近的一項研究以雌性自發(fā)性高血壓大鼠為研究對象,觀察到LCZ696 可改善RAAS 系統(tǒng)的AngⅡ1 型受體,以及阻止血管壁一氧化碳合酶的代償性上調,這也為探索血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑的作用機制提供了新思路[7]。

越來越多的證據表明,炎癥和異常的免疫反應參與高血壓的發(fā)病機制。適應性免疫在高血壓的發(fā)生和維持中起到重要作用。近年來,高血壓控制率居高不下,亟待尋找更多控制血壓升高的策略,高血壓免疫治療是臨床尋求的新方向。在患有高血壓的動脈粥樣硬化病人中存在Th1、Th2 和Th17 應答的變化,適應性免疫及其與先天機制的接口可能代表著血壓調節(jié)以及與高血壓相關殘余風險的重要目標。研究表明,原發(fā)性高血壓病人Th1、Th2 和Th17 水平發(fā)生了變化,纈沙坦治療可有效地逆轉CD4+T 淋巴細胞活性的不平衡,改善動脈粥樣硬化,并且除了控制血壓外還可穩(wěn)定斑塊[8]。另一項研究報道,替米沙坦和羅舒伐他汀治療可減輕高血壓病人頸動脈斑塊中過度活躍的Th17免疫反應[9]。ARB 奧美沙坦可改善高血壓病人T 輔助細胞亞群的失衡。

2 LCZ696 的降壓效果

有研究表明,不論給予自發(fā)性高血壓大鼠高鹽飲食還是低鹽飲食喂養(yǎng),與同等劑量纈沙坦相比,LCZ696 收縮壓下降更為明顯,說明LCZ696 降壓作用具有非鹽敏感依賴性[10]。在治療高血壓的早期階段,與奧美沙坦相比,LCZ696 在降低血壓方面具有優(yōu)勢,而長期治療對血壓的影響,則兩種藥物相當。國外一項多中心、隨機、雙盲的臨床研究,主要評估在原發(fā)性高血壓病人中使用LCZ696 與奧美沙坦的降壓效果,結果顯示,200 mg LCZ696 在降低病人收縮壓和舒張壓方面優(yōu)于奧美沙坦;400 mg LCZ696 在降低收縮壓、舒張壓和脈壓方面優(yōu)于奧美沙坦。Kourlaba 等[11]比較了LCZ696 與奧美沙坦治療前后病人動脈僵硬度及平均中心動脈收縮壓(CASP)變化,結果顯示12 周時LCZ696 在降低CASP 方面明顯優(yōu)于奧美沙坦。但在52 周時兩者降壓效果無明顯差異,進一步說明短期LCZ696 治療高血壓療效強于奧美沙坦,長期應用兩者降壓效果相當。另外LCZ696 降低外周血壓效果也優(yōu)于奧美沙坦,且LCZ696 在老年病人中的耐受性與奧美沙坦無明顯差異。采用LCZ696 干預老年病人12周后在降低CASP、收縮壓和舒張壓方面優(yōu)于奧美沙坦,但在52 周后則無明顯差異,進一步證實LCZ696在老年病人中同樣適用。Williams 等[12]研究表明,LCZ696 用藥前后24 h 平均動態(tài)收縮壓的變化明顯優(yōu)于奧美沙坦。收縮期高血壓和脈壓增高提示動脈老化和大動脈硬化,The PARAMETER Study 實驗特別關注了老年動脈粥樣硬化病人,這些病人肱動脈脈壓和脈搏波傳導速度(pulse wave velocity,PWV)較高,該實驗第1 次證實了LCZ696 對中心靜脈壓的影響,并證明了在治療12 周后,LCZ696 在降低CASP 和中心動脈脈壓(CAPP)方面優(yōu)于傳統(tǒng)的ARB 類藥物,尤其對于孤立的收縮期高血壓更為有效[5]。在單藥治療高血壓方面,LCZ696 較ACEI、ARB、鈣通道阻滯劑更有效,且在降低夜間血壓方面比其他藥物更有效[12]。Kario 等[13]研究主要來自亞洲地區(qū)的輕中度原發(fā)性高血壓病人,結果顯示,與安慰劑組比,LCZ696 組收縮壓、舒張壓均明顯降低。有研究結果顯示,血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 與纈沙坦相比,其安全性和耐受性相似,在單藥治療高血壓的情況下,與纈沙坦相比,LCZ696 可以更有效地降低病人收縮期高血壓[14],與其年齡無關。根據我國收縮期高血壓患病率及其并發(fā)癥隨著年齡的增長的特點,血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 也將成為治療老年人收縮期高血壓的主要藥物。

3 安全性與風險

評估LCZ696 的整體有效性和安全性,需要分析LCZ696 治療高血壓的長期資料。國外的一項Meta分析顯示,與ACEI 或ARB 或安慰劑組比較,LCZ696組咳嗽、高鉀血癥、腹瀉、上呼吸道炎癥、鼻咽炎、背痛、頭痛和流感等不良反應差異無統(tǒng)計學意義,相反LCZ696 可降低嚴重不良事件發(fā)生率、死亡的風險、因不良事件中止治療的風險、支氣管炎和腎功能不全發(fā)生率,在服用LCZ696 期間可觀察到血管性水腫和頭暈明顯增加[15-17]。與奧馬曲拉(omapatrilat)不同的是,LCZ696 同時發(fā)揮腦啡肽酶抑制和AngⅡ受體阻斷作用,LCZ696 主要阻斷AngⅡ,但不能阻斷血管緊張素轉換酶,從而降低血管性水腫的風險。

最近也有研究結果顯示,LCZ696 在高血壓合并腎功能不全病人中應用是安全的,且在降低腎小球濾過率方面優(yōu)于纈沙坦[18]。PARADIGM-HF 試驗結果顯示,對于糖尿病和射血分數保留性心力衰竭受試者,接受LCZ696 治療后糖化血紅蛋白控制率優(yōu)于依那普利,推測LCZ696 可以加強糖尿病和射血分數保留性心力衰竭病人的血糖控制[19]。PARADIGM-HF 試驗的二次分析研究中,口服LCZ696 比單獨使用ACEI 或ARB 更能降低血壓,且不論病人起始的射血分數如何,使用LCZ696 都將從中獲益[20]。在最新的一項動物實驗研究中,在揭示LCZ696 保護心臟和強大的降壓機制方面提出了新觀點,通過提高腎素-血管緊張素系統(tǒng)的AngⅡ1 型受體血管收縮軸,且刺激產生保護性效應物血管緊張素轉換酶2 和AngⅡ2 型受體,以及抑制神經元型一氧化氮合酶和內皮型一氧化氮合酶的代償性上調。

然而長期服用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 副作用的風險仍待進一步觀察,可增加年齡相關性黃斑變性、支氣管狹窄等風險,甚至會導致大腦淀粉樣血管病及阿爾茨海默病等[21-22]。因顧慮腦啡肽酶抑制劑的靶點外效應,包括支氣管哮喘,阻止有絲分裂肽的降解及抑制新生血管形成,從而使癌癥的發(fā)生率增加[23]。

4 小結與展望

血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 降壓效果不論從動物實驗還是人體試驗,均具有較少并發(fā)癥、降低住院成本、延長生存周期、良好依從性的優(yōu)點。我國中老年人罹患高血壓占絕大多數,且大多數病人呈鹽敏感依賴性,推測血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696 更適合我國高血壓人群。LCZ696 在亞洲人中的降壓效果優(yōu)于西方人,提示LCZ696 更為適合亞洲高血壓病人。從機制方面,LCZ696 治療可提高利鈉肽水平,從而使鈉排泄量增加,可部分解釋LCZ696更為明顯的降血壓作用。在我國,治療高血壓的傳統(tǒng)藥物為鈣通道阻滯劑,因其能有效降低由高血壓引發(fā)的腦出血及腦卒中風險,希望今后能開展大量LCZ696與鈣通道阻滯劑在高血壓病人腦出血及腦卒中方面的研究,探究血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696是否能取代傳統(tǒng)的鈣通道阻滯劑成為高血壓病人治療的首選藥物。