氨甲環(huán)酸在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展

唐 文 陳愛軍

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科, 重慶, 400016

氨甲環(huán)酸是一種人工合成的賴氨酸類似物，主要用于急性或慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血，也可用于彌散性血管內(nèi)凝血所致的繼發(fā)性高纖溶狀態(tài)。目前黃褐斑在日本已被列為氨甲環(huán)酸的藥物適應(yīng)癥，蕁麻疹和血管性水腫等皮膚疾病均尚處于氨甲環(huán)酸的超說明書使用范疇。最近其在皮膚科的應(yīng)用前景越來越受到人們的關(guān)注。本文總結(jié)了氨甲環(huán)酸在皮膚科領(lǐng)域的研究、作用機(jī)制、療效、不良反應(yīng)和安全性，為皮膚病的治療提供更多的思路和選擇。

1 作用機(jī)制

1.1 抗繼發(fā)性纖溶 氨甲環(huán)酸作為一種抗纖溶藥物，可逆地與纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點結(jié)合，從而阻止其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，抑制隨后的纖維蛋白分解，最終達(dá)到止血的目的[1]。

1.2 減少黑色素生成 氨甲環(huán)酸與酪氨酸具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可直接與酪氨酸競爭，干擾酪氨酸酶對酪氨酸代謝的催化作用，減少黑色素生成[2]。在體外角質(zhì)形成細(xì)胞-黑色素細(xì)胞的共培養(yǎng)體系中，氨甲環(huán)酸通過降低纖溶酶活性，干擾角質(zhì)形成細(xì)胞-黑素細(xì)胞間的相互作用，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞釋放前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，降低紫外線誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性，從而減少黑色素生成[3]。氨甲環(huán)酸通過抑制正常人黑素細(xì)胞中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRs)的激活和黑色素生成蛋白的表達(dá)，降低酪氨酸酶活性，干擾黑色素生成[4]。在小鼠模型中，氨甲環(huán)酸還可通過降低胰島素原轉(zhuǎn)化酶2(prohormone convertase 2，PC2)和α-促黑素細(xì)胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH)抑制中波紫外線誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞活化[5]。在體外培養(yǎng)的黑色素瘤細(xì)胞中，氨甲環(huán)酸可通過激活自噬系統(tǒng)來抑制黑素細(xì)胞的生成[6]。

1.3 抑制血管生成 在細(xì)胞實驗中，氨甲環(huán)酸通過抑制VEGF165誘導(dǎo)的正常人黑素細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs) 中VEGF受體的過度表達(dá)和激活，從而抑制皮膚血管生成[4]。10例女性黃褐斑患者連續(xù)外用2%氨甲環(huán)酸12周，皮膚病理及免疫組化分析提示黃褐斑皮損處及皮損周圍血管數(shù)量減少，同時血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和內(nèi)皮素-1(endothelin 1，ET-1)表達(dá)下調(diào)[7]。

1.4 抗炎和抗變態(tài)反應(yīng) 在玫瑰痤瘡小鼠模型中，氨甲環(huán)酸通過抑制人抗菌肽LL37誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞浸潤和T細(xì)胞極化發(fā)揮抗炎作用[8]。細(xì)胞實驗表明，在HaCaT細(xì)胞中，氨甲環(huán)酸通過降低促炎細(xì)胞因子(白介素6和腫瘤壞死因子α)和趨化因子(CCL10)的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[8]。纖溶酶的激活可激活激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)，介導(dǎo)緩激肽釋放，緩激肽與皮下和黏膜下脈管系統(tǒng)的B2受體結(jié)合進(jìn)而導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)；氨甲環(huán)酸可能通過阻斷纖溶酶減少緩激肽釋放，也可通過減少肥大細(xì)胞數(shù)量和降低肥大細(xì)胞活性從而抑制白三烯和血小板活性因子釋放[9,10]。

1.5 抗衰老和抗光老化 在小鼠模型動物實驗中，氨甲環(huán)酸通過增加表皮細(xì)胞數(shù)量而增強(qiáng)透明質(zhì)酸合成，通過阻斷纖溶酶來抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)從而減少真皮中細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的降解，并且可降低血液中TNF-α、IL-6和活性氧分子(reactive oxygen species，ROS)的水平來改善皮膚自然衰老[11-13]。在小鼠模型中，氨甲環(huán)酸能通過增加線粒體的生物發(fā)生來改善UVB誘導(dǎo)的光老化，還能通過增加肥大細(xì)胞表面雌激素受體-β的表達(dá)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體激素來改善UVA誘導(dǎo)的光老化[14,15]。

2 皮膚科臨床應(yīng)用

2.1 黃褐斑 是一種常見的獲得性皮膚色素沉著過度，組織學(xué)上以表皮和/或真皮色素增加和真皮毛細(xì)血管增多為特征，現(xiàn)在被認(rèn)為是由表皮黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致，與激素、遺傳和紫外線輻射等因素有關(guān)[4,16]。與同一黃褐斑患者的非皮損皮膚相比，皮損皮膚中肥大細(xì)胞數(shù)量增加[17]。氨甲環(huán)酸具有降低肥大細(xì)胞活性，抗血管和黑色素生成的特性被認(rèn)為有助于黃褐斑的治療[18]。Lee等報道了迄今為止最大規(guī)模的回顧性病例研究，561例黃褐斑患者口服氨甲環(huán)酸250 mg每日2次，大約兩個月時開始起效，治療4個月后，89.7%患者較服藥前改善，停藥后黃褐斑復(fù)發(fā)率為27.2%[19]。另一項隨機(jī)開放研究包括96例黃褐斑患者，持續(xù)治療三個月后，口服組(氨甲環(huán)酸250 mg 每日2次)中改良版黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(modified version of chloasma lesions area and severity index，mMASI)改善了57.5%，而皮內(nèi)注射組(氨甲環(huán)酸4 mg/mL每月1次)改善了43.5%，停藥三個月后口服組的復(fù)發(fā)率為6.2%，而皮內(nèi)注射組為9.4%[20]。一項包括23例黃褐斑患者的前瞻性觀察性研究中，外用2%氨甲環(huán)酸溶液治療12周后，95.7%患者的mMASI顯著降低[21]。外用2%～3%氨甲環(huán)酸聯(lián)合1064 nm Q開關(guān)Nd：YAG激光或強(qiáng)脈沖光(IPL)對黃褐斑有協(xié)同治療效果，并且可有效預(yù)防和減輕光電治療后的色素沉著[22,23]。在一項納入127例女性黃褐斑患者的隨機(jī)對照研究中，實驗組采用口服氨甲環(huán)酸250 mg每日2次聯(lián)合非剝脫點陣激光每月1次，兩個對照組分別為單用口服氨甲環(huán)酸250 mg每日2次和非剝脫點陣激光每月1次治療，結(jié)果顯示，治療6個月后聯(lián)合組和對照組的有效率分別為90.7%、64.44%和66.67%，停止治療6個月后三組患者均出現(xiàn)復(fù)發(fā)，聯(lián)合組和對照組的癥狀評分上升指數(shù)分別為0.10±0.03、0.31±0.03和0.26±0.04[24]。在一項包括23例女性黃褐斑患者的隨機(jī)自身半臉對照實驗中，同一患者一側(cè)面頰外用5%氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體每日2次，另一側(cè)面頰外用4%氫醌乳膏每日2次，治療12周后，兩組面頰mMASI分別較治療前降低了54%和48%[25]。在另一項納入28例女性黃褐斑患者的隨機(jī)自身半臉對照實驗中，同一患者一側(cè)面頰使用微針功能微陣列(按每分鐘3000次的頻率進(jìn)行，同一位置停留3秒)聯(lián)合外用0.5%氨甲環(huán)酸溶液每周1次，另一側(cè)面頰使用安慰裝置聯(lián)合外用0.5%氨甲環(huán)酸溶液每周1次，治療12周后，兩組中分別有96.15%和38.46%的患者獲得了超過25%的改善[26]。

2.2 炎癥后色素沉著 是一種皮膚炎癥或創(chuàng)傷后發(fā)生的反應(yīng)性黑素沉著過度后遺癥。一項研究報告稱，25例日光性黑子患者在使用532 nm Q開關(guān)Nd:YAG激光治療后，單次使用皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸(50 mg/mL)可使4周后炎癥后色素沉著的發(fā)生率降低12%[27]。另一項包括40例日光性黑子患者前瞻性隨機(jī)對照研，使用532 nm Q開關(guān)Nd：YAG治療后，實驗組口服氨甲環(huán)酸1500 mg/d，對照組口服安慰劑，連續(xù)治療6周，第6周時兩組患者炎癥后色素沉著的發(fā)生率沒有差異，但第6周和第12周利用皮膚鏡進(jìn)行評估實驗組患者皮膚色素沉著較對照組顯著改善[28]。

2.3 Riehl黑變病 是1971年Riehl首次提出的色素障礙性皮膚病，主要表現(xiàn)為面頸部的灰褐色色素沉著。一項包括10例35～50歲的Riehl黑變病患者的開放性研究中，口服氨甲環(huán)酸250 mg每日2次和復(fù)方甘草酸苷片50 mg每日3次治療3個月，后調(diào)整為口服氨甲環(huán)酸250 mg每日2次單藥治療3個月，利用Mexameter 儀器評估黑色素指數(shù)(melanin index，MI)和紅斑指數(shù)(erythema index，EI)，70%患者的MI和EI較治療前降低了51%～75%，表明疾病有明顯改善[29]。

2.4 痤瘡相關(guān)炎癥后紅斑 是一種發(fā)生在痤瘡炎癥后的常見后遺癥，與促炎細(xì)胞因子和新生血管增加有關(guān)。有報道稱，每日夜間外用5%氨甲環(huán)酸溶液可在6～8周內(nèi)起效，且使用方便，無不良反應(yīng)，性價比高，對于那些無法負(fù)擔(dān)激光費(fèi)用的患者來說，是一種很好的治療方式[30]。

2.5 毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 是指靠近皮膚或黏膜表面的直徑在0.50～1 mm之間的小血管擴(kuò)張。有文獻(xiàn)報道2例毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者，皮損分別位于腿部和鼻根部，連續(xù)使用三次病灶內(nèi)注射氨甲環(huán)酸治療，治療間隔為1周，在第一次用藥后1周內(nèi)兩者均觀察到部分血管的消退，但在隨后的兩次處理后無進(jìn)一步改善[7]。

2.6 玫瑰痤瘡 是一種常見的面部慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病機(jī)制包括固有免疫異常、皮膚對微生物的炎癥反應(yīng)、紫外線損傷和血管高反應(yīng)性。氨甲環(huán)酸可通過抗炎、抑制血管生成、修護(hù)皮膚屏障，還可以抑制絲氨酸蛋白酶(SP)對蛋白酶激活受體-2(PAR-2)的激活來改善玫瑰痤瘡的癥狀[8,31]。有報道稱，在類固醇誘導(dǎo)的毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者中外擦10%氨甲環(huán)酸溶液每日兩次，4～6周內(nèi)紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張和燒灼感明顯改善[31]。另一項包括20例27～65歲的毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者的研究中，采用外用10%氨甲環(huán)酸溶液濕敷聯(lián)合或不聯(lián)合微針治療6周后，所有患者的癥狀顯著改善，嚴(yán)重程度評分(IGA-RSS)較治療前降低2～3分，且療效維持了四個多月[32]。

2.7 慢性蕁麻疹 是指持續(xù)6周或以上反復(fù)出現(xiàn)伴或不伴血管性水腫的蕁麻疹，其嚴(yán)重程度與血漿中凝血酶生成，纖維蛋白溶解和血漿中炎性標(biāo)志物濃度升高有關(guān)，表明氨甲環(huán)酸對此病具有潛在的治療作用[28]。一項試驗性研究證實，在8例合并D-二聚體升高且對潑尼松無反應(yīng)的難治性慢性蕁麻疹患者中使用低分子肝素聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸1 g每日3次，2周后，50%患者的疾病活動度下降了90%～100%，提示疾病癥狀顯著改善，但停藥后易復(fù)發(fā)[29]。

2.8 血管性水腫 是一種發(fā)生于皮下或黏膜組織的自限性的局限性水腫，其發(fā)病機(jī)制可能與肥大細(xì)胞脫顆粒，組胺或緩激肽介導(dǎo)有關(guān)。對33例繼發(fā)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的獲得性血管性水腫患者進(jìn)行回顧顯示，在接受單用氨甲環(huán)酸緊急治療后，81%患者癥狀顯著改善，其中39%患者實現(xiàn)了一小時內(nèi)的快速改善，但其余19%患者的癥狀僅部分改善[30]。對64例遺傳性血管性水腫和特發(fā)性非組胺能血管性水腫患者使用氨甲環(huán)酸作為維持治療方案，藥物劑量為1～3 g/d，6個月后，27%患者的發(fā)作頻率減少了75%[31]。

2.9 皮膚自然衰老和光老化 在無紫外線暴露及身體應(yīng)激的小鼠模型中，實驗組小鼠口服氨甲環(huán)酸溶液(12 mg/kg)每周3次，2年后，與對照組小鼠相比，實驗組小鼠背部皮膚保濕程度更高、皺紋數(shù)量更少，且雌性小鼠皺紋改善更明顯[12]。在利用UVA局部照射小鼠眼部誘導(dǎo)的小鼠光老化模型中，實驗組小鼠口服氨甲環(huán)酸溶液(750 mg/kg)每周3次，1年后，與對照組小鼠相比，實驗組小鼠背部皮膚I型膠原更多、皺紋數(shù)量更少[14]。在利用UVB照射小鼠背部皮膚誘導(dǎo)的小鼠光老化模型中，3組實驗組小鼠背部分別外涂3%、4%、5%氨甲環(huán)酸乳膏0.1 g/cm2每日1次，連續(xù)10周，與對照組小鼠相比，實驗組小鼠臀部皮膚表皮厚度增加，同時真皮彈性組織變性程度更低[15]。上述動物實驗均表明氨甲環(huán)酸對抗皮膚自然衰老和光老化具有積極作用。氨甲環(huán)酸在皮膚衰老方面的應(yīng)用尚處于動物實驗階段，其療效及安全性需在臨床試驗中進(jìn)一步驗證。

2.10 減少出血 兩例先天性血管瘤合并出血的患者外用氨甲環(huán)酸聯(lián)合局部加壓包扎治療后，出血得到快速有效的控制[33]。有報道稱對于Steven Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥(TEN)患者，在口腔內(nèi)放置浸有5%氨甲環(huán)酸溶液的無菌紗布可有效控制口腔黏膜出血[34]。一項與Mohs顯微外科手術(shù)有關(guān)的隨機(jī)對照研究指出，與對照組相比，實驗組患者術(shù)中在手術(shù)切口上敷用浸有氨甲環(huán)酸和腎上腺素溶液的紗布后，可以有效減少術(shù)中出血[35]。最近一項針對131例皮膚外科手術(shù)患者的前瞻性隨機(jī)對照試驗表明，與注射生理鹽水的對照組相比，實驗組將10%氨甲環(huán)酸注射液與2%利多卡因注射液1∶1稀釋后用于皮膚手術(shù)前的皮內(nèi)注射可有效減少術(shù)中出血，值得注意的是在使用抗凝劑的患者中止血效果更好[36]。

3 不良反應(yīng)與安全性

口服氨甲環(huán)酸最常見的不良反應(yīng)包括胃腸道不適、月經(jīng)減少、頭痛、肌痛和心悸，通常程度輕微且持續(xù)時間短。其他不良反應(yīng)包括眩暈、關(guān)節(jié)痛、視力模糊、倦怠和脫發(fā)[37]。外用氨甲環(huán)酸可能引起局部紅斑、皮膚刺激、干燥和脫屑的副作用[38]。皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸可能引起注射部位疼痛和色素減退、短暫性的紅斑和皮膚水腫[39，40]。氨甲環(huán)酸具有引起深靜脈血栓的潛在風(fēng)險，臨床醫(yī)生在用藥前應(yīng)仔細(xì)篩查患者是否具有血栓栓塞性疾病的危險因素[3]。最近納入965例黃褐斑患者的兩項研究顯示，直至目前，使用口服氨甲環(huán)酸(500～1000 mg/d)治療黃褐斑過程中，只報道了1例患者在治療6周后發(fā)生了深靜脈血栓，該患者后來被診斷為遺傳性蛋白S缺陷癥[37，41]。

4 結(jié)語

本文簡述了氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制，總結(jié)了其在皮膚科的臨床應(yīng)用，為多種皮膚疾病的治療提供新思路。目前的證據(jù)表明小劑量氨甲環(huán)酸在黃褐斑中獲得了較好的療效和較高的安全性，但未來仍需更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步評估其在上述皮膚病中的長期療效和安全性，探索針對特定皮膚疾病的最適劑量、劑型和療程。隨著對氨甲環(huán)酸藥理機(jī)制和皮膚疾病發(fā)病機(jī)制的深入研究，更多的皮膚病患者將從氨甲環(huán)酸這一藥物中受益。