銀屑病對(duì)生殖功能和妊娠的影響

張致琴 涂 潔 尹志強(qiáng)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，江蘇南京，210029

銀屑病是一種常見(jiàn)的難以根治的慢性自身免疫性皮膚病，病理上以表皮基底層角質(zhì)形成細(xì)胞增殖加速，真皮淺層毛細(xì)血管擴(kuò)張，周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)。其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為與固有免疫和適應(yīng)性免疫有關(guān)，Th1和Th17細(xì)胞在其中起到關(guān)鍵作用[1]。銀屑病在西方國(guó)家的發(fā)病率為2%～4%[2]，在我國(guó)的發(fā)病率為0.47%[3]，男女無(wú)顯著差異，成年人發(fā)病率高于其他年齡組[2,4]，平均確診年齡28歲[5]，75%的患者在40歲以前確診[3]，而此年齡階段的生育渴求最大。本文對(duì)銀屑病和生殖之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 銀屑病對(duì)男性生殖功能的影響

1.1 銀屑病對(duì)男性生育力的影響 Caldarola等[6]通過(guò)對(duì)50例未經(jīng)治療銀屑病患者和50名正常人的性腺功能進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者血清睪酮和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)明顯降低，雌二醇(E2)升高，患者的精子總數(shù)、精子活力和正常形態(tài)精子的百分比均明顯降低，得出結(jié)論：未經(jīng)治療的銀屑病可能會(huì)損害男性的生育能力，這可能是由于全身炎癥影響了激素水平和附屬性腺功能。隨后Eltaweel等[7]在研究中對(duì)50例銀屑病患者(停止銀屑病的局部治療2周，全身治療1個(gè)月)和30名健康對(duì)照者的精液進(jìn)行分析，得到與Caldarola一致的結(jié)果。 Brubaker等[8]在包含33 077例不育男性(平均年齡33歲)、77 693名經(jīng)輸精管切除術(shù)的男性(平均年齡35歲)和330 770名正常男性(平均年齡33歲)的研究中發(fā)現(xiàn)：診斷為不育的男性日后患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、銀屑病等自身免疫性疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增高，其中35歲以上的不育男性比年輕不育男性患銀屑病風(fēng)險(xiǎn)高(HR=1.38，95%CI: 1.09～1.75)。這些都表明了男性生育力和銀屑病之間可能存在聯(lián)系，但是，迄今為止，這種聯(lián)系的病因?qū)W仍然難以闡明，且患者的精神壓力、焦慮等因素的影響未排除，未來(lái)我們的研究應(yīng)該努力尋找直接證據(jù)確認(rèn)這種聯(lián)系并闡明其中的病因?qū)W。

目前關(guān)于男性生育力和銀屑病之間聯(lián)系的病因?qū)W研究有限。銀屑病患者代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)發(fā)生率高[9]，代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，表現(xiàn)為肥胖、脂代謝異常、高血壓、高血糖、胰島素抵抗等，使得內(nèi)分泌失調(diào)，陰囊溫度升高，氧化應(yīng)激，損害精子的產(chǎn)生功能，勃起和射精功能障礙，最終影響男性生育力[10]。男性銀屑病患者要保持適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)和規(guī)律運(yùn)動(dòng)的生活方式，防止因代謝紊亂而影響生育力。

為研究銀屑病的治療藥物是否會(huì)對(duì)男性生育力造成影響，Heppt等[11]收集了27例未經(jīng)全身治療的銀屑病患者的101份精液樣本，發(fā)現(xiàn)86.2%患者有不同程度的精液異常，但是后續(xù)由于患者個(gè)人原因，只收集到10例接受抗TNF-α治療(5例接受依那西普治療，5例接受阿達(dá)木單抗治療)的患者和4例接受富馬酸酯治療的患者精液，后續(xù)隨訪未觀察到明顯精液參數(shù)改變。這項(xiàng)研究中兩個(gè)治療組的縱向精液樣本量少，且未考慮兩種藥物治療劑量對(duì)精液質(zhì)量是否存在影響，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究。Pascarelli等[12]研究了TNF-α和依那西普對(duì)男性精液質(zhì)量的影響，TNF-α(300和500 ng/mL)和依那西普(800 μg/mL至2000 μg/mL)對(duì)精子活力、精子線粒體功能和精子DNA完整性都有負(fù)面影響，但是，100和200 μg/mL的依那西普可以顯著地降低500 ng/mL TNF-α對(duì)所研究精子的毒性作用。有文獻(xiàn)報(bào)道甲氨蝶呤對(duì)男性生育力沒(méi)有影響，也有文獻(xiàn)報(bào)道其造成的不育是可逆的，甲氨蝶呤有很高的致畸作用，但是父親接受甲氨蝶呤治療是否對(duì)嬰兒有致畸風(fēng)險(xiǎn)并不確定，Gutierrez和Hwang[13]出于安全考慮，建議備孕前三個(gè)月應(yīng)停止接受甲氨蝶呤治療。

1.2 銀屑病對(duì)勃起功能的影響 在一項(xiàng)流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)：銀屑病可能是勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)的危險(xiǎn)因素，銀屑病會(huì)使患者患ED的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍(95%CI：1.15～3.85)[14]。Bardazzi等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)：輕度銀屑病患者(銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)，psoriasis area and severity index, PASI<10)更易患重度ED(國(guó)際功能勃起指數(shù)5，international index of erectile function-5，IIEF-5評(píng)分越低)，表明ED的嚴(yán)重程度可能與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

銀屑病患者體內(nèi)免疫紊亂，Th1和Th17細(xì)胞分泌多種炎癥因子，如IL2、6、7、8、12、15、17、18、20和23，刺激炎癥細(xì)胞，使得血管內(nèi)皮功能障礙，血管平滑肌增生，動(dòng)脈粥樣硬化形成[16]。器質(zhì)性ED主要是動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管問(wèn)題，陰莖動(dòng)脈血管是血管網(wǎng)絡(luò)中最小的血管，當(dāng)在銀屑病患者中發(fā)現(xiàn)ED時(shí)，要警惕心血管疾病的發(fā)生[17]。性激素水平紊亂也可能是導(dǎo)致ED 的原因之一，銀屑病患者睪酮水平降低，而睪酮對(duì)維持陰莖勃起、提高性欲有重要作用[7]。另外，銀屑病難治且易復(fù)發(fā)，皮損影響外觀，有些甚至在生殖器官上也有皮損表現(xiàn)，容易讓患者產(chǎn)生自卑、抑郁等悲觀情緒，從而促進(jìn)ED的發(fā)生，提示我們要重視對(duì)銀屑病患者的心理治療。

2 銀屑病對(duì)女性生殖功能的影響

2.1 銀屑病對(duì)女性生育力的影響 銀屑病是免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，有研究報(bào)道慢性炎癥性疾病會(huì)損傷女性的生育力，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[18]、炎癥性腸病[19]等。目前，關(guān)于銀屑病對(duì)女性生育力影響的報(bào)道有相互矛盾的地方，一項(xiàng)來(lái)自丹麥的大型前瞻性隊(duì)列研究表明：銀屑病并不是延長(zhǎng)女性受孕時(shí)間和胎死宮內(nèi)的危險(xiǎn)因素，但這項(xiàng)研究有其局限性，它采取的是電話隨訪方式，且沒(méi)有關(guān)于銀屑病嚴(yán)重程度及其診治的信息[20]。西班牙的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示：患有中重度銀屑病的女性與正常人相比，年齡調(diào)整后的生育率下降50%以上[21]。

女性銀屑病患者可能會(huì)出現(xiàn)性功能障礙，一份調(diào)查問(wèn)卷(n=481)顯示：銀屑病發(fā)病后性行為減少，女性受影響的程度比男性大(33% vs 19%,P<0.001)，約有一半的女性銀屑病患者(n=88/181)會(huì)發(fā)生性功能障礙，女性性功能指數(shù)(female sexual function index，F(xiàn)SFI)≤26.55[22]，表現(xiàn)為性欲下降，性交疼痛，出血等。在女性銀屑病患者中，與性功能障礙相關(guān)的主要因素有年齡、肥胖、吸煙、銀屑病嚴(yán)重程度、生殖器受累情況、銀屑病關(guān)節(jié)炎和情緒狀態(tài)改變等[7]。

有研究表明女性銀屑病患者患多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)的概率更高，患有PCOS的銀屑病女性比單獨(dú)患有銀屑病的女性更容易出現(xiàn)胰島素抵抗、高胰島素血癥、高密度脂蛋白和膽固醇水平降低以及一些其他更嚴(yán)重的皮膚病[23]，這些因素都會(huì)使得女性生育力下降，且PCOS本身就是影響女性生殖最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，75%的PCOS患者患有無(wú)排卵的不孕癥[24]。生育期的銀屑病女性需要多學(xué)科護(hù)理，定期檢查，當(dāng)出現(xiàn)不孕的時(shí)候需考慮是否由內(nèi)分泌和婦科方面疾病引起。

2.2 銀屑病對(duì)妊娠的影響 一項(xiàng)丹麥和瑞典的基于人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：患有銀屑病的女性妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇前期、擇期和緊急剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)比未患銀屑病的女性增加，重度銀屑病患者的風(fēng)險(xiǎn)增加更加明顯[25]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，將35例中重度銀屑病患者的68例分娩與對(duì)照組236名未患銀屑病女性的237例分娩進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)中重度銀屑病患者的自發(fā)性流產(chǎn)(0.42±0.58 vs 0.26±0.63，P=0.002)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(0.32±0.60 vs 0.06±0.25，P=0.001)、妊娠高血壓疾病(7.4% vs 2.1%，P<0.05)、胎膜早破(16% vs 5.5%，P<0.008)、大胎齡嬰兒(24% vs 12%，P=0.02)和巨大兒(13% vs 4.2%，P=0.02)的發(fā)生率高于對(duì)照組[26]。瑞典的一項(xiàng)全國(guó)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：調(diào)整母體因素后，相對(duì)于正常女性，患有銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)的女性妊娠早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，OR=1.63(95%CI：1.17～2.28)，選擇性剖腹產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，OR=1.47(95%CI：1.10～1.97)，緊急剖腹產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，OR=1.43(95%CI：1.08～1.88)[27]，而早產(chǎn)引起的并發(fā)癥是新生兒死亡的主要原因[28]。銀屑病可能會(huì)帶來(lái)不良的妊娠結(jié)局，但是遺憾的是這些研究沒(méi)有考慮到銀屑病治療藥物對(duì)妊娠結(jié)局的影響。

甲氨蝶呤和阿維A酸有很高的致畸作用，計(jì)劃生育的女性應(yīng)禁用。Chi等[29]通過(guò)對(duì)14項(xiàng)觀察性研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：母親局部使用皮質(zhì)類固醇激素與妊娠結(jié)局之間無(wú)直接因果關(guān)系，這些妊娠結(jié)局包括剖宮產(chǎn)、胎兒先天缺陷、早產(chǎn)、胎兒死亡和低Apgar評(píng)分，但是低體重兒可能與母親局部使用中效或強(qiáng)效的皮質(zhì)類固醇激素有關(guān)，在妊娠期間，母親使用中效或強(qiáng)效的皮脂類固醇激素劑量超過(guò)300 g，低體重兒的出生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高(RR=7.74,95%CI：1.49～40.11；P=0.02)[30]。英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普可以通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入臍帶血，可能會(huì)對(duì)胎兒的免疫系統(tǒng)有影響，致畸作用沒(méi)有明確報(bào)道。英國(guó)皮膚科醫(yī)生協(xié)會(huì)2017年銀屑病生物治療指南指出在備孕和懷孕期間接受生物制劑治療的女性，大多數(shù)人妊娠結(jié)局良好，對(duì)于嚴(yán)重活動(dòng)性疾病來(lái)說(shuō)，抗TNF治療可能是這些女性患者為了成功妊娠可接受的選擇。

銀屑病與不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)可能與免疫紊亂有關(guān)。銀屑病是由T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，樹(shù)突狀細(xì)胞釋放IL-23和IL-12，以激活Th1細(xì)胞和Th22細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-17、INF-γ、TNF和IL-22，這些細(xì)胞因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)銀屑病炎癥的發(fā)展[31]。Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞在正常妊娠和復(fù)雜妊娠中起到關(guān)鍵作用，如胚胎移植失敗、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)等，通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成過(guò)程、滋養(yǎng)細(xì)胞分化或免疫系統(tǒng)，來(lái)影響胚胎著床[32]。Th17/Treg的穩(wěn)定介導(dǎo)母體對(duì)胎兒的耐受性，患有自身免疫性疾病的女性Th17/Treg中Th17細(xì)胞過(guò)多，其妊娠結(jié)局一般較差，例如早產(chǎn)，先兆子癇和無(wú)法解釋的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[33]。造成患者流產(chǎn)因素還有很多，如基因、生活習(xí)慣、母體激素紊亂、吸煙、生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)畸形等，需要我們進(jìn)一步去排除這些因素，闡明銀屑病和流產(chǎn)之間的關(guān)系。

3 妊娠對(duì)銀屑病的影響

銀屑病女性在懷孕期間病情可能會(huì)得到穩(wěn)定(21%)或改善(55%)，但也可能會(huì)經(jīng)歷惡化(23%)[34，35]，造成這種情況發(fā)生的因素有很多，雌孕激素可能起到關(guān)鍵作用。整個(gè)妊娠期直到產(chǎn)前，雌激素的水平穩(wěn)定增加[36]。在1998年，Mowad等[37]就報(bào)道，服用大劑量雌激素類避孕藥會(huì)改善銀屑病病情，隨后在2000年，Vessey等[38]在一項(xiàng)包含92例銀屑病患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)：服用雌激素類避孕藥與銀屑病改善存在一定關(guān)系，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近些年，有文獻(xiàn)報(bào)道了雌激素對(duì)銀屑病病情變化的作用機(jī)制，雌激素可以通過(guò)抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)、減少角質(zhì)形成細(xì)胞細(xì)胞因子(KC)和趨化因子的產(chǎn)生、恢復(fù)氧化還原平衡和加強(qiáng)皮膚屏障作用來(lái)改善銀屑病。然而，它也可以通過(guò)刺激KC增殖和促進(jìn)血管生成而使疾病惡化[27]。

4 妊娠期膿皰型銀屑病(pustular psoriasis of pregnancy, PPP)

PPP是一種爆發(fā)在妊娠期，危及胎兒和孕婦生命的皮膚病，目前認(rèn)為是泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)罕見(jiàn)且嚴(yán)重的變型[39]，好發(fā)于妊娠晚期，其特點(diǎn)是皮損廣泛合并膿皰伴嚴(yán)重全身癥狀。甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥、應(yīng)激和感染是PPP的潛在誘因，但其之間具體因果關(guān)系尚未完全闡明[40]。PPP可導(dǎo)致胎盤(pán)功能不全、胎兒異常和胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)胎兒健康造成顯著影響[41]，因此當(dāng)孕婦具有與PPP相關(guān)的全身癥狀時(shí)，必須密切監(jiān)測(cè)胎兒情況。

5 結(jié)論

銀屑病可能會(huì)降低男性和女性的生育力，使得妊娠結(jié)局不佳，其中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。皮膚科醫(yī)生要密切關(guān)注銀屑病患者的心理狀況、內(nèi)分泌改變，提醒銀屑病患者營(yíng)養(yǎng)攝入要適當(dāng)，保持健康積極的生活方式，警惕因代謝當(dāng)量改變?cè)斐缮彻δ芟陆?，早期診斷并治療銀屑病的并發(fā)癥，對(duì)近期有生育需求的患者謹(jǐn)慎用藥。妊娠期銀屑病女性要加強(qiáng)圍生期護(hù)理，密切監(jiān)測(cè)母體及胎兒狀況，早期預(yù)防，為銀屑病患者提供良好的生殖環(huán)境。對(duì)妊娠期銀屑病改善的機(jī)制要加強(qiáng)研究，以尋求治療銀屑病的新方法。PPP對(duì)母嬰危害大，警惕胎兒異常表現(xiàn)，若綜合治療后銀屑病病情仍進(jìn)展，要適時(shí)終止妊娠。