子宮腺肌癥患者內(nèi)膜容受性及不孕的研究進(jìn)展

盧俏俏 鄒立波

子宮腺肌癥是指子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)侵入子宮肌層后所造成的局限性或彌漫性病變，可伴隨異常子宮出血、痛經(jīng)、月經(jīng)過多等癥狀，對(duì)女性的生活質(zhì)量和健康造成嚴(yán)重影響[1-3]。近20%的育齡婦女受子宮腺肌癥的影響，其中大約35%的患者無癥狀或癥狀輕微，容易漏診[4]。近年來，隨著越來越多的女性因生育或再生育問題尋求輔助生殖技術(shù)助孕，隨之發(fā)展的超聲和磁共振技術(shù)使得越來越多的子宮腺肌癥患者被發(fā)現(xiàn)。最近的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥40歲的不孕女性子宮腺肌癥的發(fā)病率為24.4%，年齡＜40歲的不孕女性子宮腺肌癥的發(fā)病率為22.0%，在反復(fù)妊娠丟失的情況下，這個(gè)比例增加到38.2%，在輔助生殖助孕失敗的患者中占34.7%[5]。越來越多的研究表明，子宮腺肌癥與不孕有關(guān)，可能的機(jī)制包括子宮內(nèi)膜及子宮肌層功能和結(jié)構(gòu)的缺陷、精子運(yùn)輸系統(tǒng)障礙、子宮蠕動(dòng)異常、子宮環(huán)境出現(xiàn)高水平的自由基和子宮內(nèi)膜容受性損害等[6-7]。本文就子宮腺肌癥患者子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)不孕的研究進(jìn)展作一綜述。

1 子宮腺肌癥對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響

1.1 子宮內(nèi)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常 子宮腺肌癥是一種因子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)侵入子宮肌層后所造成的局限性或彌漫性病變，病灶的局限性或彌漫性分布改變了子宮腔正常的解剖形態(tài)，干擾了子宮蠕動(dòng)，從而干擾了受精卵結(jié)合和胚胎著床[8]。子宮結(jié)合帶為子宮肌層最內(nèi)層，位于子宮內(nèi)膜與肌膜交界面，超微結(jié)構(gòu)顯示子宮腺肌癥患者結(jié)合帶因病灶的侵入而被破壞，導(dǎo)致結(jié)合帶蠕動(dòng)異常，以及子宮肌層的異常導(dǎo)致正常肌細(xì)胞的節(jié)律性收縮異常，引起子宮內(nèi)膜容受性受損，從而導(dǎo)致著床失敗[9]。胞飲突位于子宮內(nèi)膜上皮，一般認(rèn)為月經(jīng)的第17天起胞飲突的微絨毛開始大量發(fā)育，月經(jīng)的第19天出現(xiàn)膜狀突起，第24天起胞飲突開始退化，胞飲突的出現(xiàn)與子宮內(nèi)膜的“種植窗期”基本一致，許多人認(rèn)為胞飲突的表達(dá)缺陷與胚胎著床失敗有關(guān)，被視為是子宮內(nèi)膜容受性形態(tài)學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.2 子宮內(nèi)膜著床相關(guān)的分子異常 眾所周知，胚胎植入發(fā)生在月經(jīng)周期的分泌中期，這個(gè)時(shí)期的任何干擾都有可能降低胚胎植入的成功率，例如與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的酶、細(xì)胞因子、生長因子和黏附分子的表達(dá)缺陷均可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性的改變，對(duì)胚胎植入造成負(fù)面影響[11-12]。研究證明，子宮內(nèi)膜分泌期種植窗L-選擇素配體的表達(dá)缺陷會(huì)導(dǎo)致反復(fù)的種植失敗，該研究有100%的陽性預(yù)測(cè)率和87%的陰性預(yù)測(cè)率，表明L-選擇素配體的表達(dá)在子宮內(nèi)膜分泌期胚胎的植入中起關(guān)鍵作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)，與其他階段相比，子宮腺肌癥患者L-選擇素配體的表達(dá)在子宮內(nèi)膜分泌中期最高，表明L-選擇素配體的表達(dá)在這一時(shí)期被上調(diào)，但L-選擇素配體的表達(dá)增加并沒有達(dá)到胚胎植入的閾值，從而導(dǎo)致胚胎植入失敗[14]。白血病抑制因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1、整合素β3和骨橋蛋白等細(xì)胞因子均與子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)控密切相關(guān)[15]。

1.3 基因的異常 同源框（homeobox,HOX）基因?qū)儆诙嗷蚣易宓霓D(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因，其蛋白產(chǎn)物通過與DNA結(jié)合激活或抑制目的基因，調(diào)節(jié)胚胎著床。HOX基因不僅參與副中腎管的分化，構(gòu)建月經(jīng)周期中不同時(shí)期正常形態(tài)的子宮內(nèi)膜，還與影響內(nèi)膜容受性的因子相互作用，共同介導(dǎo)胚胎著床，并且能協(xié)助子宮內(nèi)膜蛻膜化從而維持妊娠狀態(tài)。同源框基因A10（homeobox A10,HOXA10）是HOX家族成員之一，主要表達(dá)在子宮內(nèi)膜，是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志性分子和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，分泌中期即排卵后5～7 d，HOXA10特異性地高表達(dá)于內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，與子宮內(nèi)膜種植窗開放，胚胎植入宮腔的時(shí)間一致，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的建立以及胚胎的種植及發(fā)育等都起重要作用[16]。研究表明，子宮腺肌癥患者分泌期HOXA10基因表達(dá)明顯降低，提示子宮腺肌癥患者子宮內(nèi)膜容受性受損，從而影響胚胎植入[17]。

1.4 子宮內(nèi)膜雌激素受體（estrogen receptor,ER）及孕激素受體（progestrone receptor,PR）異常 子宮腺肌癥被認(rèn)為是一種雌激素依賴型婦科疾病，其子宮內(nèi)膜具有侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物行為，卵巢類固醇激素的周期性變化會(huì)對(duì)異位子宮內(nèi)膜的脫落和再生產(chǎn)生很大影響。子宮內(nèi)膜功能層中存在不同類型的ER，分泌中期腺細(xì)胞中ER-α的表達(dá)降低，而增殖期腺細(xì)胞中ER-β的表達(dá)增加，這些差異性表達(dá)的生物學(xué)作用目前尚不清楚[18]。子宮內(nèi)膜在孕酮的影響下經(jīng)歷蛻膜化過程，為胚胎著床做準(zhǔn)備[19]。然而在子宮腺肌癥患者組織中各層PR表達(dá)均降低，主要表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜基底層PR-A和PR-B的表達(dá)減少[18]。此外，子宮腺肌癥患者異位內(nèi)膜和正位內(nèi)膜中PR-B都顯著減少[18，20]。孕激素可以降調(diào)節(jié)ER-α，孕激素受體表達(dá)減少，使其失去作用的靶點(diǎn)，使ER-α持續(xù)高表達(dá)，改變了子宮內(nèi)膜的容受性，從而影響受孕。

2 子宮腺肌癥與不孕的關(guān)系

2.1 子宮腺肌癥對(duì)生育的影響 目前盡管大多數(shù)研究表明育齡期子宮腺肌癥患者的生育結(jié)局較差，尤其是嚴(yán)重的子宮腺肌癥對(duì)生育能力有負(fù)面影響[21-23]。2017年的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析結(jié)果表明，子宮腺肌癥患者的種植率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率均下降，而流產(chǎn)率上升，這項(xiàng)回顧性分析納入了11篇研究，共包括519例經(jīng)陰道超聲或MRI診斷為子宮腺肌癥的患者[24]。2014年Vercellini等[25]的一項(xiàng)Meta分析表明子宮腺肌癥患者的流產(chǎn)率為31.0%，而未患子宮腺肌癥者的流產(chǎn)率為14.1%。Mavrelos等[26]的一項(xiàng)多中心前瞻性研究表明，無子宮腺肌癥女性的臨床妊娠率為42.7%，而患有子宮腺肌癥的女性臨床妊娠率下降為22.9%。但Benaglia等[27]的研究顯示，經(jīng)陰道超聲診斷為子宮腺肌癥患者，伴有異常子宮出血，但沒有其他癥狀的患者，相對(duì)于無子宮腺肌癥患者，種植率并沒有明顯差異。因此，子宮腺肌癥與不孕的關(guān)系并不十分明確，結(jié)果仍存在一些爭議。

2.2 子宮腺肌癥對(duì)妊娠結(jié)局的影響 越來越多的研究表明子宮腺肌癥不僅會(huì)影響生育能力，也會(huì)影響妊娠結(jié)局。子宮腺肌癥患者妊娠結(jié)局，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、小于孕齡兒以及相關(guān)產(chǎn)科并發(fā)癥如產(chǎn)后出血、胎先露異常、胎盤位置不正等風(fēng)險(xiǎn)均增加[28]。研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥導(dǎo)致子宮肌層前列腺素分泌增多、子宮收縮節(jié)律異常、宮內(nèi)壓力改變都可能與不良妊娠結(jié)局有關(guān)[29]。亦有研究表明子宮內(nèi)膜和子宮結(jié)合帶的改變對(duì)妊娠結(jié)局有負(fù)面影響，進(jìn)一步的相關(guān)分子機(jī)制，仍需深入探討研究[30]。

3 小結(jié)

子宮內(nèi)膜容受性在胚胎著床中起關(guān)鍵作用，目前子宮腺肌癥患者內(nèi)膜容受性相關(guān)研究較少，其導(dǎo)致不孕的原因復(fù)雜，具體機(jī)制尚不清楚；其次，臨床上缺少診斷子宮腺肌癥的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，子宮腺肌癥嚴(yán)重程度的分類也沒有明確的規(guī)定，缺乏同質(zhì)性的研究。在臨床實(shí)踐的過程中，仍需進(jìn)一步的深入探討研究，為子宮腺肌癥患者提供個(gè)體化的治療方案，改善其妊娠結(jié)局。