復(fù)發(fā)性卵巢癌的診治熱點(diǎn)

程曉東 王芬芬

上皮性卵巢癌（以下簡(jiǎn)稱卵巢癌）是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，我國(guó)每年新發(fā)患者約52 100例，死亡約22 500例，70%患者初診時(shí)即為晚期，70%患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，晚期卵巢癌患者5年生存率僅40%左右[1]，因此其被稱為“沉默的殺手”。手術(shù)、聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療及靶向治療是卵巢癌的主要治療方法。盡管聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制劑在卵巢癌一線維持治療中延長(zhǎng)了部分患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）或延遲了復(fù)發(fā)，但目前疾病的復(fù)發(fā)仍然難以避免。隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增多，無(wú)鉑治療間隔（platinum-free interval,PFI）逐漸縮短，最終患者從鉑敏感變成鉑耐藥，而鉑耐藥是導(dǎo)致治療失敗的關(guān)鍵因素，迄今無(wú)理想的治療手段，成為棘手的難題，卵巢癌復(fù)發(fā)后患者的生存預(yù)后極差[2-3]。如何提高復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療效果，改善預(yù)后，成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

復(fù)發(fā)性卵巢癌是指初次診斷后已完成初次治療，包括實(shí)施腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療等方法治療并達(dá)到完全緩解，在停止治療后重新出現(xiàn)疾病進(jìn)展，尤其是有新病灶出現(xiàn)的狀況。根據(jù)疾病進(jìn)展距前次治療停止的時(shí)間分為鉑敏感復(fù)發(fā)（PFI≥6個(gè)月）和鉑耐藥復(fù)發(fā)（PFI＜6個(gè)月)。而圍繞復(fù)發(fā)性卵巢癌的診治臨床上始終依據(jù)不同的復(fù)發(fā)類型制定個(gè)體化方案。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療在不同的診治中心依據(jù)各自診治經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行，由于缺乏高質(zhì)量的大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使得復(fù)發(fā)性卵巢癌無(wú)法像初次治療一樣具有優(yōu)先推薦的方案，而其總體生存時(shí)間不僅與復(fù)發(fā)腫瘤的部位、數(shù)量、大小有關(guān)，還與既往診治情況、初次手術(shù)后腫瘤殘留情況、乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene,BRCA）的狀態(tài)等有關(guān)[4]。因此復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療需要充分考慮初次治療的具體狀況，也從一個(gè)側(cè)面體現(xiàn)出卵巢癌全程化管理的重要性。

1 復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療

手術(shù)是治療卵巢惡性腫瘤的重要手段，對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌是否施行再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)一直是爭(zhēng)議熱點(diǎn)。目前手術(shù)在復(fù)發(fā)性卵巢癌中主要應(yīng)用于部分鉑敏感復(fù)發(fā)者的病灶切除或解除并發(fā)癥，如緩解腸梗阻等，手術(shù)不適用于鉑耐藥復(fù)發(fā)的患者。腫瘤是否能夠滿意切除是影響預(yù)后的重要因素，雖然有很多針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌手術(shù)治療的相關(guān)研究，但是多數(shù)是回顧性的，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)不滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并不能改善患者的預(yù)后，無(wú)法提高復(fù)發(fā)患者的總體生存率；也有研究顯示若能完全切凈腫瘤，切凈率每提高10%，患者中位生存時(shí)間可延長(zhǎng)3個(gè)月[5-7]。

AGO-DESKTOP研究項(xiàng)目組早在2006年即開展了關(guān)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌再次手術(shù)的系列研究，提示初次手術(shù)時(shí)達(dá)到完全切凈、復(fù)發(fā)后手術(shù)耐受性好、腹水≤500 ml、AGO評(píng)分陽(yáng)性的鉑敏感復(fù)發(fā)患者，再次手術(shù)如能達(dá)到無(wú)肉眼殘留（R0），可獲得生存受益[8-9]。但在2019年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（GOG-0213），研究顯示對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，二次手術(shù)即使達(dá)到了R0，再輔以化療，與直接采用單純化療相比，兩組間中位總生存期（overall survival,OS）和中位PFS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。這一結(jié)果使鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌二次減瘤術(shù)的意義引起了新一輪的爭(zhēng)議，與之前研究不同的是GOG-0213中聯(lián)合使用了貝伐珠單抗，但仍然沒(méi)有充分的證據(jù)證明這種化療的獲益是否與之有關(guān)。隨后在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）會(huì)議又公布了兩項(xiàng)評(píng)價(jià)二次減瘤術(shù)治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。一項(xiàng)是DESKTOPⅢ國(guó)際多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，該研究共入組407例首次鉑敏感復(fù)發(fā)、AGO評(píng)分陽(yáng)性（身體狀態(tài)良好，初次手術(shù)后無(wú)殘留，腹水≤500 ml）的患者，按1∶1隨機(jī)進(jìn)入二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組，最終結(jié)果顯示，二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組與單純化療組相比，中位PFS延長(zhǎng)4.4個(gè)月（18.4個(gè)月比14.0個(gè)月，P＜0.001），中位OS延長(zhǎng)7.7個(gè)月（53.7個(gè)月比46.0個(gè)月，P＜0.05）；而亞組分析顯示，R0切除和非R0切除者的中位OS分別為61.9個(gè)月和28.8個(gè)月，提示R0切除是二次減瘤術(shù)是否獲益的最重要因素，該項(xiàng)研究提示針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，如果實(shí)施再次手術(shù)，目標(biāo)應(yīng)是R0。而同時(shí)另一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（SOC-1研究）也同樣證實(shí)二次減瘤術(shù)達(dá)到R0切除可以延長(zhǎng)PFS[11]，該研究共入組鉑敏感復(fù)發(fā)、預(yù)估可達(dá)到R0切除卵巢癌患者357例，結(jié)果顯示二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組相比，可以延長(zhǎng)PFS 5.5個(gè)月（17.4個(gè)月比11.9個(gè)月，P＜0.001），而一線治療結(jié)束后至第一次后續(xù)治療時(shí)間（time to first subsequent therapy,TFST）可延長(zhǎng)4.5個(gè)月（18.1個(gè)月比13.6個(gè)月），亞組分析顯示，R0和R1切除組PFS相差6.6個(gè)月（19.2個(gè)月比12.6個(gè)月），而化療組為11.9個(gè)月，提示二次減瘤術(shù)達(dá)到R0切除可以生存獲益。

這兩項(xiàng)研究與GOG-0213的研究結(jié)果不同，認(rèn)為針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，再次腫瘤減滅術(shù)如果能達(dá)到R0切除，再結(jié)合化療，與單純化療相比PFS有獲益,研究結(jié)果的差異可能與病例選擇的標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。綜合上述相關(guān)研究，在臨床實(shí)踐中治療前的評(píng)估非常重要，結(jié)合后兩項(xiàng)研究，臨床上對(duì)于初次手術(shù)達(dá)到R0切除、腹水量≤500 ml、可耐受手術(shù)且估計(jì)再次手術(shù)可R0切除者，應(yīng)考慮實(shí)施再次減瘤術(shù)，而估計(jì)不能R0切除者，應(yīng)選擇直接化療。

2 復(fù)發(fā)性卵巢癌以化療為基礎(chǔ)的全身治療

復(fù)發(fā)性卵巢癌治療時(shí)僅部分患者可結(jié)合手術(shù)，大多數(shù)患者還需使用化療，因此如何選擇合適的化療方案以提高患者的治療反應(yīng)率和生存期，同時(shí)兼顧其生活質(zhì)量，是婦科腫瘤醫(yī)師需要時(shí)刻為患者考慮的問(wèn)題。探尋更精準(zhǔn)的治療方案、減少化療耐藥也將是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)。

2.1 化療 鉑敏感和鉑耐藥復(fù)發(fā)患者對(duì)于藥物的敏感性、化療反應(yīng)率和治療效果均有差別，應(yīng)根據(jù)不同的復(fù)發(fā)類型制定化療方案。

2.1.1 鉑敏感復(fù)發(fā) 對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，首選以鉑為基礎(chǔ)的化療，鉑類單藥或者以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，包括卡鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱（gemcitabine,GEM）、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素（pgylated liposomal doxorubicin,PLD）加或不加貝伐珠單抗，化療有助于控制癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但也要綜合考慮患者的生活質(zhì)量和對(duì)化療的耐受性。既往的文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單藥鉑治療[12]。

2.1.2 鉑耐藥復(fù)發(fā) 眾所周知，鉑耐藥是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中最棘手的問(wèn)題。治療原則是以控制癥狀為主、減少不良反應(yīng)和保證生活質(zhì)量為主要目標(biāo)。盡管缺乏有效的治療手段，化療的有效率也僅15%～20%，但臨床上選擇二線化療仍然是最常用的治療策略，由于缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，至今仍然無(wú)首選的化療藥物，通?？紤]患者既往的治療情況、患者耐受性、生活狀態(tài)以及治療的預(yù)期等綜合因素，往往通過(guò)非鉑類化療藥物、靶向藥物等延長(zhǎng)PFI恢復(fù)鉑敏感性。各單藥化療的客觀緩解率（overall response rate,ORR）基本在19%～26%，其中紫杉醇周療ORR為21%[13]，GEM為19%[14]，是基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基礎(chǔ)上的可選擇治療藥物；PLD[15]比拓?fù)涮婵碉@示出略好的反應(yīng)率，其他可能有效的藥物包括異環(huán)磷酰胺、六甲蜜胺等，總體有效率均不理想?？傮w而言，鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌預(yù)后差，化療有效率不理想，總體中位PFS為3～4個(gè)月，中位OS為 9～12個(gè)月。

2.2 抗血管生成治療 在既往的OCEANS[16-17]和GOG-0213[18]研究中，化療聯(lián)合貝伐珠單抗，結(jié)束后繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療可以改善鉑敏感復(fù)發(fā)患者的PFS，AURELIA研究[19]則是針對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌非鉑單藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，雖然并未改善患者OS，但可以延長(zhǎng)其PFS，因此從2017年至今的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中，均將化療聯(lián)合貝伐珠單抗作為復(fù)發(fā)性卵巢癌可選的治療方案。也有研究發(fā)現(xiàn)即使在復(fù)發(fā)（包括鉑敏感或鉑耐藥）合并腹水的患者中，使用貝伐珠單抗單藥治療的反應(yīng)率也可達(dá)到約20%，顯示出貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的重要作用，但不能忽視的是貝伐珠單抗的使用可能會(huì)引起高血壓、胃腸穿孔等風(fēng)險(xiǎn)，使用前需充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，使用過(guò)程中需嚴(yán)密觀察，必要時(shí)應(yīng)予聯(lián)合降壓等干預(yù)。

雖然二線的全身化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗能使部分復(fù)發(fā)性卵巢癌獲益，但如何提高鉑耐藥復(fù)發(fā)患者藥物客觀反應(yīng)率仍是一個(gè)難題，有待更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，以指導(dǎo)臨床作出更精準(zhǔn)有效的治療選擇。

2.3 免疫治療 雖然針對(duì)卵巢癌初次治療的IMagyn050研究初步結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療在程序性死亡配體 1（programmed death-ligand 1,PD-L1）陽(yáng)性人群中并未顯著改善PFS，但針對(duì)多線復(fù)發(fā)性卵巢癌，免疫治療聯(lián)合化療或靶向治療則體現(xiàn)出部分的獲益[20]。JAVELIN OVARIN 200是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估阿維魯單抗（Avelumab）單藥、Avelumab聯(lián)合PLD和PLD單藥治療鉑耐藥或鉑難治性卵巢癌的效果，雖然Avelumab聯(lián)合PLD組客觀緩解率（objective reponse rate,ORR）為13.3%，優(yōu)于單藥治療，但與PLD單藥相比，單獨(dú)使用Avelumab或 Avelumab聯(lián)合PLD均未顯著改善PFS或OS[21]。日本的NINJA研究是一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究，旨在探索程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1,PD-1）單抗（納武利尤單抗）聯(lián)合GEM或PLD能否取得更好的療效，對(duì)納入的鉑耐藥或鉑難治性卵巢癌，按1:1隨機(jī)分組分別接受納武利尤單抗或GEM/PLD治療，主要終點(diǎn)為OS，該研究顯示納武利尤單抗組的中位OS為10.12個(gè)月（157例），GEM/PLD組的中位OS為12.09個(gè)月（159例），兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.03，95%CI：0.80～1.32，P＞0.05），提示免疫治療聯(lián)合化療在鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌中未產(chǎn)生生存獲益。

雖然一些非隨機(jī)對(duì)照且樣本量不大的研究或其他腫瘤免疫治療的結(jié)果令人鼓舞，但免疫治療在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的價(jià)值仍然無(wú)法肯定，還需要更多大型的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療

對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌，無(wú)論是通過(guò)二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+化療±貝伐珠單抗，或是直接化療±貝伐珠單抗，在治療達(dá)到部分緩解或完全緩解后，可選擇維持治療、觀察和鼓勵(lì)參加臨床研究等3種后續(xù)處理手段，其中尤其是對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，再次接受含鉑方案化療達(dá)到完全緩解（complete response,CR）或部分緩解（partial response,PR）后，使用PARP抑制劑維持治療顯示出確切的生存獲益，這在奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利等不同藥物的臨床研究中均得到證實(shí)。

3.1 復(fù)發(fā)性卵巢癌PARP抑制劑維持治療 Study19是第一個(gè)關(guān)于PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的Ⅱ期臨床研究，證實(shí)奧拉帕利對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療有效果[22]。隨后SOLO2研究在Study19的基礎(chǔ)上通過(guò)Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)針對(duì)胚系BRCA突變（germline BRCA mutation,gBRCAm）、鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在含鉑化療達(dá)到CR或PR時(shí)，采用奧拉帕利維持治療后可獲得長(zhǎng)期生存受益，研究結(jié)果顯示盡管有38.4%的安慰劑組患者后續(xù)也接受了PARP抑制劑治療，gBRCAm亞組中奧拉帕利仍能顯著提高OS達(dá) 15個(gè)月（HR＝0.71，P＜0.05），奧拉帕利組的5年生存率為42.1%，相比于安慰劑組提高了8.9%[23]。這一結(jié)果為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌采用PARP抑制劑作為維持治療的長(zhǎng)期獲益提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

除了BRCA基因突變，同源重組缺陷（homologous recombination defect,HRD）是PARP抑制劑發(fā)揮功能的重要分子基礎(chǔ)，HRD不僅包含BRCA突變，也包括其他非BRCA突變的同源重組修復(fù)（homologous recombina－tion repair,HRR）通路相關(guān)基因異常導(dǎo)致的同源重組修復(fù)功能缺陷。OPINION是專門針對(duì)非gBRCAm的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌采用奧拉帕利維持治療的開放、單臂、Ⅲb期臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該人群維持治療的總體中位PFS為9.2個(gè)月，而其中HRD陰性亞組的中位PFS也可達(dá)7.3個(gè)月[24]。2021年婦科腫瘤年會(huì)（The Society of Gynecologic Oncology,SGO）會(huì)議上發(fā)布的ORZORA是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心單臂研究，旨在評(píng)估奧拉帕利維持治療在BRCA突變（BRCAm，胚系或體系）或非BRCAm的HRR突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的有效性和安全性。該研究篩選納入gBRCAm組、體細(xì)胞BRCA突變（sBRCAm、非gBRCAm）和非BRCAm的HRR突變組，3組各納入87、55和33例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，在≥二線鉑類化療達(dá)到CR或PR后，給予奧拉帕利維持治療，發(fā)現(xiàn)奧拉帕利維持治療對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌sBRCAm組的患者顯示出與gBRCAm組相似的療效，中位PFS分別為16.6個(gè)月和18.0個(gè)月；而探索性隊(duì)列研究的結(jié)果表明非BRCAm的HRR突變患者，使用PARP抑制劑維持治療也可臨床獲益，中位PFS為16.4個(gè)月。上述兩項(xiàng)研究均是對(duì)Study19研究的部分補(bǔ)充，證實(shí)除了胚系BRCA突變，奧拉帕利在其他基因狀態(tài)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者也能有一定的獲益，無(wú)論腫瘤基因狀態(tài)，鉑敏感復(fù)發(fā)后的維持治療都具有重要的價(jià)值。

NOVA研究[25]和NORA研究[26]則是尼拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的Ⅲ期臨床研究，NORA研究來(lái)自中國(guó)人群，與NOVA不同的是采用個(gè)體化的尼拉帕利起始用藥劑量，兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)尼拉帕利組與安慰劑組相比顯著延長(zhǎng)了PFS，尤其是BRCA突變的患者獲益大于BRCA陰性/HRD陽(yáng)性的患者，而HRD陰性的復(fù)發(fā)性卵巢癌是治療過(guò)程中獲益最小者。NORA研究根據(jù)患者體重和血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行了個(gè)體化起始劑量的應(yīng)用，相比NOVA研究提高了用藥安全性，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，尤其是血液學(xué)毒性（如血小板計(jì)數(shù)降低或貧血等）。而在2021年SGO會(huì)議上，NOVA研究進(jìn)一步證實(shí)在gBRCAm患者（HR=0.27）和非gBRCAm（HR=0.45）亞組中尼拉帕利維持治療PFS顯著獲益，同時(shí)受到關(guān)注的是在非gBRCAm組的患者，采用尼拉帕利維持治療沒(méi)有顯示出OS獲益，這可能與研究的樣本量偏小以及在研究中PARP抑制劑在不同組之間的交叉使用和數(shù)據(jù)刪失有關(guān)，這些因素都對(duì)OS的數(shù)據(jù)分析和解釋造成了挑戰(zhàn)。

除此之外，國(guó)產(chǎn)的氟唑帕利也是一個(gè)受人關(guān)注的PARP抑制劑，在2021年SGO會(huì)議上，我國(guó)學(xué)者發(fā)表了關(guān)于氟唑帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[27]。該研究納入了鉑敏感復(fù)發(fā)的高級(jí)別漿液性癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌或子宮內(nèi)膜樣癌（≥G2）共252 例，2∶1 入組，給予氟唑帕利 150 mg，2 次/d 口服，以安慰劑為對(duì)照，盲法獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估所有患者和gBRCA突變患者的PFS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟唑帕利維持治療組相比于安慰劑組，PFS由5.2個(gè)月延長(zhǎng)至12.9個(gè)月，HR=0.25（95%CI：0.17～0.36），亞組分析表明，無(wú)論是否存在胚系BRCA突變，患者均可從氟唑帕利獲益，且安全性可控。

除此之外，目前還有帕米帕利等不同種類PARP抑制劑的臨床研究，均在復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療中觀察到生存獲益，獲益程度與患者BRCA基因突變或HRD狀態(tài)有關(guān)，在BRCA突變或HRD者中獲益更多。系列研究提示在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)重視相關(guān)基因狀態(tài)的檢測(cè)，依據(jù)基因狀態(tài)，選擇合適的靶向藥物維持，以期延遲再次復(fù)發(fā)，提高療效。目前較缺乏鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌化療后維持治療的研究，由于化療的ORR僅約10%～20%，更多的研究轉(zhuǎn)為關(guān)注多線治療后PARP抑制劑能否直接用于治療目的。

3.2 PARP抑制劑的再次應(yīng)用 隨著卵巢癌初次治療或鉑敏感復(fù)發(fā)后采用PARP抑制劑維持治療的患者逐漸增多，對(duì)于PARP抑制劑使用后能否再次使用PARP抑制劑的問(wèn)題也越來(lái)越受到關(guān)注。2020年ASCO推出的針對(duì)PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南指出，由于缺乏再次使用PARP抑制劑獲益的證據(jù)，目前不推薦在治療過(guò)程中重復(fù)使用PARP抑制劑。奧拉帕利OReO/ENGOT Ov-38（NCT03106987）試驗(yàn)是一個(gè)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲb期臨床研究，擬回答再次化療緩解后能否再用PARP抑制劑，另一項(xiàng)是DUETTE研究，比較奧拉帕利聯(lián)合ATR激酶抑制劑或奧拉帕利單藥在治療PARP抑制劑維持治療進(jìn)展化療后的維持治療效果，目前上述兩項(xiàng)研究均在進(jìn)行中，主要觀察終點(diǎn)均為PFS，這兩項(xiàng)研究的最終結(jié)果將有助于指導(dǎo)臨床使用PARP抑制劑后出現(xiàn)疾病進(jìn)展者靶向藥物的再次使用問(wèn)題。

除此之外，需要高度重視PARP抑制劑使用過(guò)程中的耐藥問(wèn)題，雖然目前對(duì)于PARP抑制劑耐藥尚無(wú)明確的定義，但藥物耐藥機(jī)制和逆轉(zhuǎn)已經(jīng)引起重視，藥物外流、靶蛋白缺失或結(jié)合位點(diǎn)突變、PARP酶代謝改變、復(fù)制叉保護(hù)重建或HRD逆轉(zhuǎn)等被認(rèn)為是發(fā)生PARP抑制劑耐藥的可能機(jī)制。深入的機(jī)制研究將有助于對(duì)PARP抑制劑目標(biāo)人群的更精準(zhǔn)選擇，或者通過(guò)PARP抑制劑聯(lián)合其他藥物，如抗血管生成藥物、DNA損傷修復(fù)抑制劑、免疫治療藥物等來(lái)提高PARP抑制劑療效，均是今后需要繼續(xù)關(guān)注的方向。

4 復(fù)發(fā)性卵巢癌去化療治療

4.1 PARP抑制劑對(duì)BRCA突變復(fù)發(fā)性卵巢癌具有抗腫瘤活性 PARP抑制劑用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌早在2012年Kaye等[28]的研究中即已開始，該研究是一項(xiàng)在鉑耐藥和部分敏感卵巢癌患者中，采用奧拉帕利與PLD化療探索抗腫瘤療效，發(fā)現(xiàn)在BRCAm的鉑耐藥和部分鉑敏感患者中，奧拉帕利（400 mg，2次/d）與PLD療效類似，也證實(shí)該劑量適合用于后期臨床研究。2014年基于Study42的研究結(jié)果，奧拉帕利獲FDA批準(zhǔn)用于有害或者可疑gBRCAm的復(fù)發(fā)性卵巢癌的后線單藥治療，并顯示出較好的抗腫瘤作用。

SOLO3是一項(xiàng)探索奧拉帕利用于治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌療效的Ⅲ期臨床研究。研究納入了二線及以上含鉑化療的gBRCAm的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，對(duì)比非鉑類化療方案（PLD、紫杉醇、GEM、拓?fù)涮婵担饕K點(diǎn)是ORR。研究結(jié)果顯示，所有患者奧拉帕利治療的ORR高達(dá)72%，化療組為51%，兩組患者PFS時(shí)間分別為13.4個(gè)月和9.2個(gè)月，奧拉帕利單藥治療組與化療組相比顯著延長(zhǎng)了患者的PFS（P＜0.05），該研究為既往多線化療的gBRCAm鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者采用去化療治療提供了重要證據(jù)[29]。ARIEL4研究是一項(xiàng)Ⅲ期研究，比較盧卡帕利與化療治療在BRCA突變晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效和安全性。該研究納入gBRCAm或sBRCAm的復(fù)發(fā)性高級(jí)別上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，既往≥二線化療方案，包括≥一線含鉑方案，以前未接受PARP抑制劑或紫杉醇單藥治療，按2∶1隨機(jī)入組，盧卡帕利組共納入233例，600 mg 2次/d口服，化療組116例，完全鉑敏感復(fù)發(fā)者給予順鉑單藥或聯(lián)合化療，鉑耐藥或部分敏感給予紫杉醇1次/周，研究者評(píng)估盧卡帕利組與化療組PFS 分別為 7.4 個(gè)月和 5.7 個(gè)月，HR=0.64（95%CI：0.49～0.84），顯著改善了 PFS（P＜0.05），安全性與既往的研究相一致。

4.2 PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌療效與不同基因狀態(tài)有關(guān) 2020 ASCO會(huì)議上公布的LIGHT研究是首個(gè)基于BRCAm和HRD狀態(tài)評(píng)估鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受奧拉帕利片劑治療的前瞻性Ⅱ期臨床研究。該研究納入鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者共270例，接受奧拉帕利治療，包括gBRCAm組（75例），sBRCAm組（25例），HRD+（非BRCAm，68例），HRD-（89例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR分別為70%、64%、29%、10%，中位PFS分別為11.0、10.8、7.2、5.4個(gè)月，奧拉帕利在全隊(duì)列中均表現(xiàn)出治療活性，活性與維持治療中的情況相一致，gBRCAm和sBRCAm隊(duì)列中觀察到相似的療效。對(duì)于非BRCAm患者，HRD陽(yáng)性隊(duì)列相較于HRD陰性隊(duì)列觀察到更長(zhǎng)的中位PFS和更高的ORR，其安全性特征與鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療和一線維持治療相一致。QUADRA研究[30]是關(guān)于尼拉帕利單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)研究，在接受過(guò)三線及以上治療的鉑敏感復(fù)發(fā)患者中，BRCA突變和HRD患者的反應(yīng)率分別為39%和26%；在鉑耐藥患者中，BRCA突變和HRD患者反應(yīng)率分別為27%和10%。該兩項(xiàng)研究證實(shí)單藥PARP抑制劑可以明確作為復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療方案選擇，并且在BRCA突變的人群可以取得更好的治療反應(yīng)率，而治療前的基因狀態(tài)檢測(cè)可以為實(shí)施個(gè)體化的精準(zhǔn)治療方案提供重要參考。

4.3 PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的抗腫瘤活性 除了PARP抑制劑單藥治療以外，聯(lián)合抗血管生成藥物也越來(lái)越成為熱點(diǎn)。在西地尼布聯(lián)合奧拉帕利或奧拉帕利單藥是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的臨床研究中，納入鉑敏感復(fù)發(fā)、高級(jí)別漿液性或內(nèi)膜樣卵巢癌患者，按1∶1∶1隨機(jī)分至標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療組（卡鉑/紫杉醇；卡鉑/吉西他濱或卡鉑/脂質(zhì)體阿霉素）、奧拉帕利單藥組（300 mg，2次/d）或西地尼布+奧拉帕利組（西地尼布 30 mg，1 次/d+奧拉帕利 200 mg，2 次/d），并隨機(jī)化按gBRCA狀態(tài)、PFI（6～12個(gè)月，＞12個(gè)月）及既往抗血管生成藥物治療進(jìn)行分層，主要研究終點(diǎn)為PFS。研究發(fā)現(xiàn)3組的ORR分別為71.3%、52.4%和69.4%，中位PFS分別為10.3個(gè)月、8.2個(gè)月和10.4個(gè)月，聯(lián)合治療組與含鉑化療組具有相似的抗腫瘤活性，聯(lián)合西地尼布與單藥奧拉帕利組相比體現(xiàn)出較好的客觀反應(yīng)率；在gBRCAm的亞組人群分析中，西地尼布+奧拉帕利聯(lián)合與奧拉帕利均表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性[31]。

NSGO-AVANOVA 2研究評(píng)估尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗與尼拉帕利單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與尼拉帕利單藥相比，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療顯著改善了臨床結(jié)果，并且呈現(xiàn)出良好的耐受性。2020 ASCO會(huì)議進(jìn)一步對(duì)其OS、其他療效和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與尼拉帕利單藥治療相比，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)中位PFS達(dá)7個(gè)月（12.5個(gè)月比 5.5個(gè)月，P＜0.05），而中位 OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（27.8個(gè)月比29.4個(gè)月），聯(lián)合治療初步顯示出具有更好的抗腫瘤活性。由此可見(jiàn)，PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物是多線復(fù)發(fā)卵巢癌患者備選的方案之一，與抗血管生成藥物聯(lián)合治療模式可提高療效，其機(jī)制可能是抗血管生成藥物誘導(dǎo)腫瘤缺氧導(dǎo)致HRD，增強(qiáng)PARP抑制劑的作用。

4.4 無(wú)化療聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的抗腫瘤活性 TOPACIO研究采用尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療不同鉑類耐藥或生物標(biāo)志物狀態(tài)、無(wú)論是否接受過(guò)貝伐珠單抗治療的鉑類耐藥和鉑難治復(fù)發(fā)性卵巢癌，均顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性，其ORR為25%，疾病控制率為67%，在鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中ORR也可達(dá)18%，患者均可產(chǎn)生持久應(yīng)答[32]。有學(xué)者在SGO 2020會(huì)議上發(fā)表了免疫治療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的一項(xiàng)正在進(jìn)行的、開放式、多中心Ⅱ期研究，評(píng)估卡瑞利珠單抗+法米替尼治療晚期泌尿系統(tǒng)腫瘤和婦科腫瘤的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)法米替尼+卡瑞利珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者ORR達(dá)29.2%。該無(wú)化療的聯(lián)合治療方案的提出代表了針對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌，尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的新治療方法和可能，值得進(jìn)一步深入探討和開展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。

總之，復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療越來(lái)越具有挑戰(zhàn)性，有越來(lái)越多的臨床研究探索PARP抑制劑用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，是否可以減少化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，并改善患者的生活質(zhì)量。目前這些研究部分已有初步的結(jié)果，另有許多研究正在進(jìn)行中，研究的目標(biāo)都是期望通過(guò)使用PARP抑制劑來(lái)替代化療，這可能為復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療提供新的方法，有利于卵巢癌的長(zhǎng)期慢病化管理，實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量的雙重獲益。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)推薦）