JAK抑制劑在銀屑病治療中的研究進展

劉婉雯 郭美亮 孟琴琴 袁定芬 鄧 輝

上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院皮膚科，上海，200233

銀屑病是免疫介導(dǎo)的由環(huán)境因素和遺傳因素等多因素共同作用的遺傳病。在近幾年的研究中，人們發(fā)現(xiàn)白細胞介素23及輔助性T細胞17軸在銀屑病的發(fā)病過程中起重要作用，且針對其通路中的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)，白介素23(interleukin 23, IL-23),IL-17靶向抑制劑取得良好的效果。因此，針對不同信號通路的探索有利于銀屑病的診治。酪氨酸蛋白激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)調(diào)控細胞生長、發(fā)育等過程，是體內(nèi)重要的信號通路之一。眾多研究表明，JAK抑制劑在銀屑病的治療中同樣具有明顯作用，單獨或聯(lián)合抑制不同的靶點能起到緩解病情的療效。本文就JAK-STAT信號通路在銀屑病發(fā)病機制的作用，以及主要的JAK抑制劑治療銀屑病的臨床試驗現(xiàn)狀進行綜述，以期提供更多的臨床應(yīng)用思路。

1 JAK-STAT信號通路簡介

JAK-STAT是眾多細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同通路，由酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT三個成分組成，參與細胞增殖、分化、凋亡等生理過程。其中酪氨酸激酶受體分為I、II型，在胞漿近膜區(qū)有與JAK結(jié)合的功能區(qū)段，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，JAK激活。JAKs屬于酪氨酸激酶家族，共有4個成員：Janus激酶1(Janus kinase 1， JAK1)，JAK2,JAK3，酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase TYK2)。它們在結(jié)構(gòu)上都有7個同源結(jié)構(gòu)域(JH1-7)，其中JH1為酶結(jié)構(gòu)域，JH2具有調(diào)節(jié)功能及低水平的催化活性，JH3和JH4主要參與穩(wěn)定酶的結(jié)構(gòu)構(gòu)象，JH6和JH7是受體結(jié)合域。JAK根據(jù)結(jié)合受體的不同發(fā)揮不同功能。轉(zhuǎn)錄因子STAT家族共發(fā)現(xiàn)7個成員，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。不同STAT蛋白結(jié)構(gòu)上具有相同的特征，包含一個氨基末端，一個螺旋結(jié)構(gòu)域，一個DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)，一個連接區(qū)，一個同源2區(qū)(SH2)和一個轉(zhuǎn)錄激活域(TAD)。其中SH2結(jié)構(gòu)域為最重要的區(qū)域，負責(zé)介導(dǎo)分子的連接，同時也是多種STAT抑制劑的靶點之一。

JAK-STAT信號通路與炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機理有關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等。其主要過程為：I/II型細胞因子與同源受體結(jié)合后，受體構(gòu)象的改變或者配體誘導(dǎo)的受體二聚化，促進了與受體偶聯(lián)的JAK接近并激活。激活的JAK導(dǎo)致了激酶本身酪氨酸殘基的自磷酸化，進一步增強了其激酶活性。之后，JAK磷酸化STAT，活化的STAT形成二聚體并暴露入核信號，進入核內(nèi)與調(diào)控相應(yīng)基因表達[1]。

2 JAK-STAT信號通路在銀屑病發(fā)病機制中的作用

在銀屑病的發(fā)病機制過程中，JAK/STAT主要與T細胞的分化、角質(zhì)形成細胞過度增殖等有關(guān)。在銀屑病患者TH0細胞的異常分化中，JAK/STAT以不同蛋白分別參與了輔助性T細胞1(T_helper_1_cell， TH1)及TH17的異常分化。TH1的分化過程主要由IL-12/STAT4途徑介導(dǎo)，通過JAK2及TYK2的活化磷酸化，暴露受體酪氨酸殘基，接著STAT4磷酸化并入核使TH1細胞分化上調(diào)，導(dǎo)致TH1的異常分化。此外，IL-23/TH17軸的激活在銀屑病的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用。IL-23作為重要的銀屑病致病因子，僅皮內(nèi)注射就能引起銀屑病的皮損表現(xiàn)，被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建銀屑病模型[2]。它可通過JAK2/TYK2-STAT3介導(dǎo)的途徑促進CD4+T細胞和γδT細胞向TH17和γδT17的分化，且在分化過程中伴隨著如IL-17A,IL-17F,IL-22等的TH17細胞因子的表達上調(diào)，進而發(fā)揮更多的效應(yīng)。IL-22主要作用于角質(zhì)形成細胞，通過與角質(zhì)形成細胞表面特異性受體結(jié)合，激活與受體偶聯(lián)的JAK1及TYK2，磷酸化STAT3，入核后調(diào)控相應(yīng)基因，導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞異常增殖。此外，炎性環(huán)境能導(dǎo)致多種促血管生成因子的誘導(dǎo)和激活，如IL-17可以通過JAK2/STAT3途徑刺激VEGF的表達上調(diào)，達到影響血管增殖的作用。

目前銀屑病的治療除了常規(guī)的甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A酸及窄譜UVB光療外，針對IL-17A、IL23/IL12的新型生物制劑已經(jīng)在臨床取得優(yōu)異的療效,如蘇金單抗、艾克司單抗等[3,4]。與傳統(tǒng)的全身療法相比，生物制劑的失敗率更低，毒性更低，不良反應(yīng)更少，因此可以長期使用。但是仍有部分患者對生物制劑無反應(yīng)，或隨著時間進展療效減退。此外，生物制劑高昂的費用也成為治療的一大門檻，因此研發(fā)新的銀屑病藥物能提供更多的治療選擇。JAK-STAT信號通路在銀屑病的發(fā)病中起到重要作用，理論上抑制此通路有利于病情緩解。研究人員發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，注射IL-23的TYK2(-/-)小鼠表現(xiàn)出明顯減少的耳部皮膚腫脹，表皮增生和炎性細胞浸潤[5]。另一項研究同樣證實了口服JAK抑制劑可以呈劑量依賴性地減輕IL-23誘導(dǎo)的小鼠耳部皮膚腫脹[6]?？梢钥闯觯琂AK抑制劑在治療銀屑病方面有巨大潛力。

3 JAK抑制劑

JAK抑制劑目前可分為兩代。第一代JAK抑制劑包括托法替尼、巴瑞替尼、魯索替尼及奧拉替尼，前三種已在美國和歐洲被批準(zhǔn)應(yīng)用于人類臨床。到目前為止，大多數(shù)JAK抑制劑通過非共價相互作用阻斷了催化激酶區(qū)域的三磷酸結(jié)合區(qū)。從理論上來說，針對保守的激酶結(jié)合區(qū)內(nèi)特定的殘基能研發(fā)出特異性顯著的酪氨酸激酶抑制劑，但所有的第一代JAK抑制劑均抑制多種JAK蛋白的激酶部分，且可能伴有感染、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸穿孔、惡心腫瘤等不良反應(yīng)[7]。因此，為了減少不良反應(yīng)并保持療效，第二代JAK抑制劑應(yīng)運而生。第二代JAK抑制劑主要針對JAK1、JAK3、TYK2及組合抑制劑，它們能選擇性抑制單個JAK蛋白而不影響其它細胞因子。目前多數(shù)藥品還在實驗中，常見的第二代JAK抑制劑有非戈替尼、烏帕替尼等。

3.1 托法替尼 托法替尼作為第一代JAK抑制劑，同時也是研究最多的用于銀屑病治療的JAK抑制劑，常用于治療慢性斑塊性銀屑病，目前已被歐聯(lián)與美國批準(zhǔn)用于聯(lián)合MTX治療對緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物反應(yīng)不良或不耐受的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成人患者。在JAK/STAT通路里，托法替尼主要靶向JAK3，JAK2和JAK1，臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎等。一項隨機、雙盲的三期研究中，銀屑病患者分別口服5 mg托法替尼(每日兩次)及10 mg托法替尼(每日兩次)16周，隨后10 mg(每天兩次)治療4周，再改為5 mg或10 mg(每天兩次)至52周。結(jié)果顯示在16周時62.8%和72.7%的患者達到了PASI 75，PGA應(yīng)答分別為67.4%和68.2%。從安全性而言，至第52周，83%的患者發(fā)生不良事件，常為鼻咽炎，但也包括4例(4.3%)嚴重不良事件和3例(3.2%)嚴重感染(均為帶狀皰疹)。無惡性腫瘤、心血管事件或死亡[8]。另一項III期隨機雙盲安慰劑對照研究中，對于中重度銀屑病患者，使用5 mg或10 mg的托法替尼(每日兩次)，16周后PASI 75及PGA分別為(52.3%;54.6%)、(52.3%;54.6%)[9]在接受5 mg(每日兩次)托法替尼的患者里，有2例(2.3%)嚴重不良事件包括尿路感染和肺腺癌轉(zhuǎn)移，10 mg組未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件[9]。除了口服的給藥方式，托法替尼也作為外用乳膏應(yīng)用在局部皮損中。研究顯示，局部應(yīng)用產(chǎn)生的血藥濃度比口服低約12倍，說明局部應(yīng)用的安全性更高，引起全身性作用可能更小[10]?；蛟S是出于安全考慮，F(xiàn)DA在2015年拒絕了托法替尼用于銀屑病的應(yīng)用，但批準(zhǔn)了其在銀屑病關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用。

3.2 巴瑞替尼 巴瑞替尼是小分子口服JAK抑制劑，對JAK1/2的抑制具有選擇性、有效性及可逆性。由于JAKs的異二聚體功能，它與托法替尼具有非常相似的細胞因子阻滯作用，臨床上主要用于治療成人中度至嚴重活動性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。 在銀屑病的治療過程中，研究人員也發(fā)現(xiàn)其顯著療效。一個為期12周的隨機、雙盲、對照的2b期試驗報告中，患者每日予2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg的巴瑞替尼及安慰劑治療，從第4周開始一直持續(xù)到12周，除2 mg劑量外，所有巴瑞替尼劑量組中達到銀屑病皮損面積和嚴重性指數(shù)(psoriasis area and severity index, PASI) 50的患者百分比均顯著高于安慰劑，如12周時為34%(安慰劑組)、32%(2 mg組)、72%(4 mg組)、64%(8 mg組)、69%(10 mg組)。此外，與安慰劑組(12%)相比，巴瑞替尼8 mg組(43%)和10 mg組(54%)在12周的PASI 75改善更明顯。任何治療組中均未觀察到機會性感染[11]。另有研究人員通過評估患者血清里的IL-19與PASI評分對比來拓寬用于檢測銀屑病的生物標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼的療效與IL-19水平降低呈劑量依賴性相關(guān)，側(cè)面佐證了巴瑞替尼在治療銀屑病的作用[12]。對于安全性而言，最常見的不良事件為感染，主要為鼻咽炎。血液和淋巴系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率分別為0%(安慰劑組)、0%(2 mg組)、1%(4 mg組)、6%(8 mg組)和8%(10 mg組)，包括血紅蛋白和中性粒細胞計數(shù)下降等。另外，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用青霉素后感染發(fā)生率比安慰劑組低，但也有9.3%不良反應(yīng)發(fā)生率，最常見的是肌酸磷酸激酶(CPK)升高[11]?？梢钥闯觯腿鹛婺嵩谥委熴y屑病的安全性尚可，但還需進一步實驗支持。

3.3 魯索替尼 作為JAK1及JAK2抑制劑，魯索替尼一直作為治療輕度至中度銀屑病的軟膏劑被廣泛研究，目前FDA被批準(zhǔn)可應(yīng)用于骨髓纖維化及真性紅細胞增多癥。因JAK2在介導(dǎo)促紅細胞生成素和促血小板生成素的信號中至關(guān)重要，故使用魯索替尼患者貧血(98%)和血小板減少(83%)發(fā)生率較高[13,14]。在銀屑病的治療中，研究人員每天兩次局部應(yīng)用魯索替尼1.0%或1.5%的乳膏，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的銀屑病病灶的在4周內(nèi)變小，且隨著局部魯索替尼的使用，介導(dǎo)銀屑病發(fā)病的細胞、轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物均下降，如活化的TH17細胞、樹突狀細胞，說明魯索替尼有助于正常皮膚結(jié)構(gòu)恢復(fù)重建。在試驗中，僅1例(4%)輕度白細胞減少的不良事件懷疑與用藥相關(guān)[15]。另一個實驗表明，局部使用1%魯索替尼每日一次及1.5%魯索替尼每日兩次，在28天后可分別使病變的總評分降低53%及54%，而空白對照組則均為32%。此外，與空白對照組28%相比，研究中20%的治療組患者出現(xiàn)輕至中度的不良反應(yīng)，如刺痛、瘙癢、干燥等，未發(fā)生嚴重不良事件[16]。可以看出，局部使用魯索替尼安全且耐受性良好。但目前FDA還未批準(zhǔn)此藥應(yīng)用于銀屑病，可能還需要更多的實驗證據(jù)來支持。

3.4 培非替尼 培非替尼是一種多靶點抑制劑，通過抑制JAK1、JAK2、JAK3及TYK2來控制疾病的發(fā)展，它最初由安斯泰來公司研發(fā)，用于治療常規(guī)療法效果不明顯的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的2a期研究里，共124例中度至重度斑塊狀銀屑病患者被納入了五個隊列，6周內(nèi)分別進行每日兩次的劑量組(10、25、60、100 mg)和一個每日一次的劑量組(50 mg)的治療。從基線到治療期結(jié)束(42天)期間，PASI評分的平均變化在所有不同治療組中均顯著高于安慰劑組(在所有治療組中，P<0.001)。此外，在接受10 mg (每日兩次)，60 mg (每日兩次)和100 mg (每日兩次)的治療組中，治療期結(jié)束時達到PASI 75的患者比例比安慰劑組更高(分別為31.6%，26.3%和58.8%)。總體而言，接受培非替尼治療的受試者中有46.3%經(jīng)歷了輕度或中度不良事件，而接受安慰劑的受試者中則有37.9%。最常見的不良事件是鼻咽炎和腹瀉，沒有嚴重的不良事件[17]。另有報道顯示，7天內(nèi)每日兩次服用培非替尼100 mg的6例患者中，3例在第4、7天出現(xiàn)中性粒細胞減少的不良事件，但第8天恢復(fù)正常[18]。目前培非替尼已被日本批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，其銀屑病的臨床實驗尚未完成。

3.5 非戈替尼 非戈替尼是一種口服的JAK1抑制劑，與一般的抗風(fēng)濕藥不同，它對JAK1的選擇性高于其他JAK家族成員，能阻止由干擾素γ和IL-4驅(qū)動的JAK1所介導(dǎo)的TH1及TH2分化，及TGF-β、IL-23、IL-6、IL-1β介導(dǎo)的TH17細胞的分化。目前非戈替尼的主要研究在治療銀屑病關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，尚未用于銀屑病的治療。一項隨機，雙盲，安慰劑對照的131例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者(65例接受非戈替尼，66例接受安慰劑)2期試驗中，給予非戈替尼200 mg或安慰劑每日一次，非戈替尼組80%的患者和安慰劑組33%的患者在第16周達到了ACR20；在先前未接受過抗腫瘤壞死因子治療的患者中，非利戈替尼組54例患者中42例(78%)和安慰劑組57例患者中20例(35%)達到了ACR20。此外，非戈替尼組患者在達到ACR50及ACR70均優(yōu)于安慰劑組。對于安全性而言，接受非戈替尼治療的37例(57%)患者和接受安慰劑治療的39例(59%)患者至少出現(xiàn)了一次不良事件，主要為鼻咽炎、頭痛、血膽固醇增加、腹瀉等。因治療導(dǎo)致的嚴重不良事件共有兩例，包括非戈替尼組的肺炎致死及安慰劑組的髖關(guān)節(jié)骨折。研究中未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，血栓栓塞及包括肺結(jié)核在內(nèi)的機會性感染事件[19]。另一項研究中，Orbai等[20]以同樣的試驗方案探討非戈替尼對患者健康生活質(zhì)量影響，以第4周和第16周PsAID9和SF-36評分來評估患者的健康生活質(zhì)量(與基線相比)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非戈替尼組和安慰劑組的平均變化分別為-2.3(1.8)和-0.8(2.2)，且與安慰劑組相比，非戈替尼組的所有指標(biāo)如疼痛、乏力等均有改善。對于銀屑病治療的其余方面，可能還需要更多試驗來驗證支持。

4 其它JAK抑制劑

迄今為止仍有許多JAK抑制劑正在研究中，如TYK2抑制劑BMS-986165、PF-06826647，TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841等。一項隨機雙盲的2期試驗中，給予患者3 mg的BMS-986165隔天、每天一次、每天兩次、6 mg每天兩次、12 mg每天一次及安慰劑的口服使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日一次3 mg及以上的使用對達到PASI 75效果顯著(P<0.001)，分別為39%，69%，67%，75%。從安全性來看，與安慰劑相比(51%)，各組不良事件發(fā)生率均較高(55%～80%)，其中鼻咽炎、頭痛、腹瀉、惡心和上呼吸道感染最為常見。試驗組中共發(fā)生三起嚴重不良事件，包括輪狀病毒胃腸炎，意外眼傷及前庭功能障礙導(dǎo)致的頭暈。此外，一例患者(3 mg/QD)在治療96天后發(fā)生惡性黑色素瘤[21]。目前BMS-986165正處于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的第三階段，預(yù)計將于2022年9月完成研究。另一項TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841的研究中，30例銀屑病患者被分別給予每日一次的PF-06700841 30 mg,100 mg及安慰劑使用，28天后PGA應(yīng)答率分別為57.1%、100%、0%。試驗中所有的不良事件均為輕至中度，但服藥21天后發(fā)現(xiàn)100 mg組的血小板減少(與安慰劑相比)，并持續(xù)至28天，至給藥結(jié)束4周才恢復(fù)基線水平，提示該藥物可能抑制了EPO-JAK2通路[22]。PF-06826647是用于治療成人中至重度斑塊型銀屑病的口服小分子特異性TYK2抑制劑，目前處于開發(fā)的第二階段，研究預(yù)計于2020年12月完成。

5 總結(jié)

銀屑病是一種常見的皮膚病，給患者的身心帶來巨大負擔(dān)。JAK抑制劑對于銀屑病的治療安全性較高且療效優(yōu)異，為銀屑病治療提供了新的選擇?？梢钥闯?，針對JAK/STAT通路的靶點治療有著巨大的潛力與前景。目前的研究來看，部分銀屑病患者存在未接受治療或療效不理想的情況，原因包括耐受性較差，未能達到或維持治療目標(biāo)，長期用藥的安全問題及用藥費用等，還需要進一步的研究以證明及改善其長期療效和安全性，以達到更大的醫(yī)患滿意度。