司庫奇尤單抗治療紅皮病型銀屑病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱慧英 施仲香 曹 楠 田洪青 杜東紅

1山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，濟(jì)南，250002；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟(jì)南，250022

紅皮病型銀屑病(EP)是一種少見的炎癥型銀屑病，影響大部分體表面積(超過75%)，可能會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)異常、膜外液體及營養(yǎng)流失、體溫調(diào)節(jié)受損和潛在感染等并發(fā)癥，甚至?xí)?dǎo)致死亡。雖然生物制劑治療中重度斑塊型銀屑病的有效性和安全性已經(jīng)得到了充分的證明，但關(guān)于其應(yīng)用于紅皮病型銀屑病的報(bào)道較少。近年來，國外有超適應(yīng)癥應(yīng)用司庫奇尤單抗治療紅皮病型銀屑病的病例報(bào)道，且取得了較好的療效，而在國內(nèi)報(bào)道較少?，F(xiàn)報(bào)道1例司庫奇尤單抗治療紅皮病型銀屑病并對既往文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，41歲。因“全身鱗屑性斑塊18年，加重半個(gè)月伴發(fā)熱”來我院就診，門診擬“紅皮病型銀屑病”第18次收入院。患者18年前無明顯誘因全身出現(xiàn)散在紅斑伴鱗屑，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“尋常型銀屑病”，給予口服及外用藥物(具體不詳)治療后緩解。此后病情逐漸加重，波及全身。于2007年以“紅皮病型銀屑病”第1次在我院住院治療，當(dāng)時(shí)給予靜滴甲氨蝶呤(累積量70 mg)、UVB照射，輔以甘油浴、外用尿素乳膏治療，皮疹好轉(zhuǎn)出院。此后皮疹反復(fù)發(fā)作，先后16次以“紅皮病型銀屑病”在我院住院治療，系統(tǒng)給予甲氨蝶呤(累積量580 mg)、環(huán)孢素、白芍總苷等藥物，照射UVB，藥浴及外用藥物治療，治療有效，但病情反復(fù)。半個(gè)月前無明顯誘因皮疹加重，伴發(fā)熱，體溫最高至40.2℃。既往無其他病史，系統(tǒng)查體未見明顯異常。皮膚科情況：周身皮膚潮紅，呈彌漫性紅色斑片，表面覆以大量糠狀鱗屑，頭皮呈彌漫性暗紅色斑，見束狀發(fā)，皮疹累及面積達(dá)100%(圖1)。無溝狀舌，雙手足指(趾)甲板增厚，可見點(diǎn)狀凹陷、縱嵴、橫溝，油滴狀改變。輔助檢查：血常規(guī)、血沉、肝腎脂糖肌酶、電解質(zhì)、心電圖、胸部正側(cè)位片、腹部超聲未見明顯異常，乙肝五項(xiàng)(-)，ANA+ds-DNA(-)，T-SPOT(-)，免疫球蛋白IgE:4240.9 KU/L。在排除肝炎、結(jié)核的基礎(chǔ)上，經(jīng)知情同意后，患者接受司庫奇尤單抗標(biāo)準(zhǔn)治療方案：0～4周每周皮下注射300 mg，隨后每4周注射300 mg。共治療4個(gè)月(0～4周，第8周，第12周，第16周)，共8次。在第4周達(dá)到PASI 75，全身彌漫性紅斑減退，顏色變暗，浸潤減輕，脫屑減少，第8周達(dá)到PASI 100，皮疹完全清除(圖2)，隨訪32周，未見明顯復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)。

2 討論

紅皮病型銀屑病(EP)是一種少見、嚴(yán)重的銀屑病類型，約占銀屑病患者的1%～2.25%[1,2]。表現(xiàn)為全身皮膚(>75%[1,3,4])彌漫性潮紅、浸潤腫脹并伴有大量糠狀鱗屑，可伴有發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大等全身癥狀，是紅皮病最常見的原因(約占紅皮病的25%)[2,5]。治療中斷、感染、精神壓力是其常見的觸發(fā)因素[1-3,6]。由于發(fā)病率低，且急性發(fā)作性EP通常需要立即干預(yù)，缺少對照臨床研究，難以獲得基于高等級臨床證據(jù)支持的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，通常基于臨床經(jīng)驗(yàn)和坊間證據(jù)進(jìn)行治療[1-3]。傳統(tǒng)治療包括系統(tǒng)應(yīng)用阿維A、環(huán)孢素、甲氨蝶呤，外用糖皮質(zhì)激素軟膏、維A酸制劑、維生素D3衍生物，以及紫外線光療、中醫(yī)治療等，多數(shù)患者能獲得緩解，但也有傳統(tǒng)治療效果不理想或患者不能耐受者。

銀屑病是一種慢性免疫性炎癥性系統(tǒng)性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種免疫炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)生的眾多細(xì)胞因子交互作用的網(wǎng)絡(luò)主導(dǎo)，其中IL-17系該網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之一[7]。紅皮病型銀屑病(EP)作為銀屑病的類型之一，其確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但它被認(rèn)為涉及Th1、Th2和Th17炎癥通路的復(fù)雜相互作用[5]。近年來認(rèn)為Th17細(xì)胞及IL-23/IL-17軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中可能處于處于關(guān)鍵地位，并成為新的治療靶標(biāo)[8]。其中IL-17通過刺激角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DCs)和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生幾種促炎細(xì)胞因子(如TNFα)和趨化因子，在T細(xì)胞激活部位招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，在炎癥過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Carrasquillo等[4]認(rèn)為IL-17抑制劑似乎是一種很有前途的治療EP的生物制劑類別，根據(jù)其證據(jù)水平，也可以被認(rèn)為是一線治療。IL-17家族現(xiàn)有6個(gè)成員:IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又稱IL-25)和IL-17F，其中IL-17A于1993年首次在人類外周血中被發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是銀屑病發(fā)病過程中促炎細(xì)胞因子的關(guān)鍵“驅(qū)動(dòng)因素”，因?yàn)樗梢约せ罱琴|(zhì)形成細(xì)胞并促進(jìn)過度增殖，似乎是IL-17家族中最有效的細(xì)胞因子，也是研究最多的亞型[2]。

目前用于銀屑病的生物制劑主要有TNF-α、IL-12/23、IL-17抑制劑，生物制劑主要通過阻斷上述反應(yīng)軸中某個(gè)途徑來發(fā)揮作用，主要應(yīng)用于中至重度斑塊型銀屑病，在EP治療中應(yīng)用較少[5]。最近發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，不同臨床亞型銀屑病中幾種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)存在差異，IL-17A可能是EP的主要炎癥通路[9]。與此一致，慢性斑塊狀銀屑病與EP活檢的微陣列分析表明IL-17A是斑塊狀銀屑病和EP的主要共享通路。近年來，IL-23/Th17軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要性導(dǎo)致了新的生物藥物的開發(fā)?？笽L-17藥物正迅速成為重要的治療工具。目前有三種靶向IL-17信號(hào)的藥物正在測試用于治療銀屑病的藥物包括兩種抗IL-17A藥物司庫奇尤單抗(secukinumab)和依奇珠單抗(ixekizumab)，以及一種IL-17R拮抗劑布洛魯單抗(brodalumab)。司庫奇尤單抗是一種針對IL-17A的全人類單克隆IgG抗體，經(jīng)FAD和EMA在2015年批準(zhǔn)用于治療斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎[2]。司庫奇尤單抗是中國首個(gè)獲批的全人源IL-17A抑制劑，臨床反應(yīng)與表皮增生減少、IL17產(chǎn)生細(xì)胞減少以及各種細(xì)胞因子和趨化因子(如IL17A、IL21、IL22、CCL20、KRT16和DEFB4)的基因表達(dá)相關(guān)[10]。目前關(guān)于司庫奇尤單抗應(yīng)用于中重度斑塊狀銀屑病的療效與安全性不斷被證實(shí)，國外多項(xiàng)研究顯示，司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病療效顯著，不良反應(yīng)少。何江曼等[7]報(bào)告6例中重度斑塊狀銀屑病患者，應(yīng)用司庫奇尤單抗第4周全部達(dá)到PASI 75，治療8周，全部患者達(dá)到PASI 100。近年來有文獻(xiàn)證實(shí)了司庫奇尤單抗應(yīng)用于EP的有效性和安全性，也提示了IL-17A可能是EP發(fā)生的主導(dǎo)細(xì)胞因子[2-4,6,11-15]，見表1。且有文獻(xiàn)報(bào)道對于傳統(tǒng)治療療效不好或不能耐受或有其他嚴(yán)重合并癥如終末期腎功能衰竭、嚴(yán)重肝脂肪變性等EP患者，司庫奇尤單抗是最有利的藥物[13,14]。本文患者此前應(yīng)用多種傳統(tǒng)治療方案，但皮疹反復(fù)發(fā)作，先后18次來我院住院治療，病情頑固，應(yīng)用司庫奇尤單抗4周達(dá)到PASI 75，8周達(dá)到PASI 100，隨訪32周未見明顯復(fù)發(fā)及不良事件，較既往司庫奇尤單抗治療EP的病例報(bào)道，我們達(dá)到PASI 75和PASI 100的時(shí)間較短。我們的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步支持了司庫奇尤單抗對紅皮病型銀屑病患者的有效性和安全性。

表1 司庫奇尤單抗治療紅皮病型銀屑病的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道

綜上所述，盡管目前缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)和研究，生物制劑治療紅皮病型銀屑病的長期療效還需要進(jìn)一步的臨床研究，但越來越多的文獻(xiàn)證實(shí)了司庫奇尤單抗應(yīng)用于EP的有效性和安全性，我們的經(jīng)驗(yàn)表明，司庫奇尤單抗對于紅皮病型銀屑病患者是一種有效的治療選擇。