誤診為亞急性聯(lián)合變性的風(fēng)濕性多肌痛1例報告

李 佳， 左益璇， 昌雪琴， 遲海濤

風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)是炎癥性風(fēng)濕病的一種，累及肌肉、肌腱、滑膜、滑囊、筋膜、韌帶、骨與關(guān)節(jié)等，以疼痛為主要臨床表現(xiàn)。屬于老年人的慢性免疫類疾病[1]，該病好發(fā)于50歲以上的女性，老年人發(fā)病率約為2.4%，女性約為男性的2～3倍，屬于排除性診斷的疾病?，F(xiàn)報道1例51歲男性風(fēng)濕性多肌痛患者并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例簡介

患者，男，51歲，因“雙下肢疼痛1 y余，加重4個月”入院?；颊? y前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢肌肉疼痛，右側(cè)較左側(cè)重，行走加重，休息減輕，逐漸進(jìn)展，4個月前雙下肢疼痛明顯，以大腿內(nèi)側(cè)肌肉為主，雙下肢活動受限。既往1歲時先天性腦積水；2 y前出現(xiàn)右肩周肌肉疼痛伴痙攣，既往高血壓病史5 y，糖尿病史12 y，于2009年和2013年行胃繞路手術(shù)，手術(shù)前體重100公斤，術(shù)后逐漸消瘦，近4個月體重由55公斤降為42公斤，血糖控制良好，長期飲酒史，日飲白酒100 g。入院查體：發(fā)育正常，消瘦，神清，被動體位，結(jié)膜蒼白，皮溫低，顳動脈無壓痛。雙上肢近端肌力5級，左上肢遠(yuǎn)端肌力5-級，右上肢遠(yuǎn)端肌力5級，雙下肢肌力5-級。雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力增高，左下肢被動屈曲，雙上肢痛溫覺正常，雙下肢膝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)感覺減退，雙下肢位置覺不合作，運動覺正常，髖、膝關(guān)節(jié)振動覺減弱，指鼻試驗穩(wěn)準(zhǔn)，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Babinski征陽性。輔助檢查：頭部CT：腦積水征象。左膝關(guān)節(jié)CT及骨盆X線未見明顯異常。胸椎MRI示：胸8椎體楔形變，胸4椎體見脊髓內(nèi)高信號。肌電圖示：雙下肢周圍神經(jīng)源性損害，左腓總神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位波幅減低。血常規(guī)：RBC 4.02×1012/L，HGB 115 g/L，MCV 85.12 fl，CRP 26.8 mg/L。同型半胱氨酸：25.69 μmol/L。肌酐 144 μmol/L，尿酸 592 μmol/L。血沉ESR 78 mm/h(0～20 mm/h)。葉酸>40 ng/ml。維生素B12 499 pg/ml。肌紅蛋白：50.29 ng/ml，CK 58.1 U/L。CK-MB 1.14 ng/ml。ASO 72 IU/ml，類風(fēng)濕因子RF 11.6 IU/ml，CCP 8.1 U/ml，h-CRP：58.8 mg/L(0～10 mg/L)，腫瘤壞死因子：12.5 pg/ml(≤8.1 pg/ml)，白介素-6：13.2 pg/ml(≤9.1)。促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、睪酮、RF、CCP、抗核抗體、ANCA均正常。

患者有兩次胃繞路手術(shù)病史，血紅蛋白由術(shù)前160 g/L降至115 g/L，有雙膝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)淺感覺減退，入院曾診斷為脊髓亞急性聯(lián)合變性，予補充葉酸、甲鈷胺后癥狀未緩解，患者肌肉疼痛對稱分布，下肢不能抬舉，考慮患者肌肉無力屬于肌肉疼痛活動受限所致，入院后伴有膝關(guān)節(jié)腫脹，抽出淡黃色關(guān)節(jié)積液約50 ml，診斷為風(fēng)濕性多肌痛。給予潑尼松15 mg/d口服治療，3 d后患者癥狀開始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，7 d后復(fù)查ESR 34 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白：2.5 mg/L，白介素6：<5 pg/ml，患者癥狀好轉(zhuǎn)，囑患者此后每2 w減量1.25 mg，至逐漸停藥，出院2個月后隨訪觀察，患者疼痛無力明顯好轉(zhuǎn)，可下地行走。

2 討 論

2.1 PMR概述 PMR是一類以疼痛、晨僵、發(fā)熱、血沉升高等全身反應(yīng)為主要表現(xiàn)的炎性風(fēng)濕類疾病，疼痛以頸部、肩胛帶肌、骨盆帶肌為主，并放射到肘、膝關(guān)節(jié)，重者不能抬手，不能下床，晨起嚴(yán)重，出現(xiàn)肢體活動受限，可持續(xù)1 h余，可伴有正常細(xì)胞的“炎癥性貧血”。血沉和C反應(yīng)蛋白(CRP)均屬于特異性指標(biāo)[2]，CRP的升高是由白介素6(IL-6)驅(qū)動的，IL-6與細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化和T細(xì)胞中的TH17分化有關(guān)，PMR患者外周血的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群減少，促炎Th1和Th17細(xì)胞群增加。出現(xiàn)非特異指標(biāo)的異常，如血小板增高、白蛋白降低。同時存在嚴(yán)重貧血和血小板的增高時需警惕巨細(xì)胞動脈炎的存在。此外，關(guān)節(jié)周圍如肩峰下和肩胛下滑囊炎/腱鞘炎也利于診斷[3]。炎性標(biāo)志物方面，多見的是IL-6的升高，還有IL-1、IL-1受體拮抗劑、IL-8、腫瘤壞死因子-α也可能升高。但是，PMR也存在異質(zhì)性，它可能會合并巨細(xì)胞動脈炎，或者是懷疑為副腫瘤綜合征的風(fēng)濕征象，這些尚沒有定論。

2.2 PMR的診斷 依靠臨床表現(xiàn)、炎性標(biāo)志物的升高，對糖皮質(zhì)激素的良好反應(yīng)，排除包括他汀類藥物的不良反應(yīng)、甲狀腺功能異常和腎上腺功能減退等可能的疾病。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2011年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會公布的標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)起病年齡≥50歲；(2)頸、肩胛帶及骨盆帶三處易患部位至少兩處出現(xiàn)肌肉疼痛和晨僵；(3)全身炎性反應(yīng)的實驗室證據(jù)；(4)受累肌肉無紅、腫、熱，亦無肌力減退或肌萎縮；(5)除外其他疾??；(6)小劑量糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好。

2015年EULAR-ACR更新了對風(fēng)濕性多肌痛的診斷治療[5]，診斷上需排除感染、惡性腫瘤和全身性血管炎，還應(yīng)考慮除外類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、遲發(fā)性未分化脊椎關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織疾病、帕金森病、纖維肌痛、骨關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼肩部疾病。強調(diào)個體化治療，在伴有嚴(yán)重疾病、外周關(guān)節(jié)炎和長期糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)險的患者盡早使用甲氨蝶呤。在2018年德國瑞士和奧地利風(fēng)濕學(xué)會聯(lián)合提出了S3指南[6]，強調(diào)95%患者出現(xiàn)雙側(cè)肩胛帶肌疼痛，晨起明顯僵硬。對于出現(xiàn)顯著全身、關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍炎癥癥狀患者應(yīng)謹(jǐn)慎排除早期亞臨床血管炎，可影像學(xué)篩查血管炎疾病，PMR患者有典型的肩關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)增厚。在年齡<50歲、癥狀不對稱、強的松缺乏療效、癥狀體征明顯的患者，應(yīng)考慮副腫瘤疾病。此外，糖皮質(zhì)激素治療患者應(yīng)完善骨密度測量，目前尚不推薦托昔單抗等生物制劑，不建議使用TNF抑制劑。鑒別診斷:(1)巨細(xì)胞動脈炎(giant cell arteritis，GCA)：主要累及大中動脈的肉芽腫性血管炎，約50%的患者伴有PMR的癥狀[1]，這2個疾病都是慢性炎癥的免疫激活狀態(tài)，白介素均升高，IL-6的表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。不同的是GCA是血管樹突狀細(xì)胞受損引起T細(xì)胞活化和一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)的疾病，有遺傳易感性，與HLA-Ⅱ類基因有關(guān)。炎癥主要累及主動脈發(fā)出的腦動脈分支[7]，患者可出現(xiàn)頭痛、視物模糊、發(fā)熱、全身酸痛等表現(xiàn)，70%的患者存在顳動脈異常，MRI可見顳動脈水腫、堵塞，顳動脈活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對更大劑量的激素效果明顯。(2)亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration，SCD)：是體內(nèi)維生素B12缺乏導(dǎo)致的中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病[8]，主要累及頸胸髓的后索和側(cè)索，表現(xiàn)為雙下肢或四肢麻木、深感覺障礙、共濟(jì)運動失調(diào)、痙攣性癱瘓等。通常有巨幼細(xì)胞性貧血，先于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。典型特點是脊髓MRI 可見后索、側(cè)索出現(xiàn)T2WI 高信號，脊髓后部在軸位可發(fā)現(xiàn)特征性的“反兔耳征”、“倒V字征”。本例患者脊髓無異常改變，Hb由160 g/L下降至目前115 g/L，雙下肢近端活動受限，振動覺減弱，但無深感覺障礙，且患者維生素B12正常，暫不考慮該診斷。(3)副腫瘤綜合征見于多種惡性腫瘤，可以首發(fā)單側(cè)或雙側(cè)的肢體遠(yuǎn)端疼痛，麻木或感覺異常，患者腫瘤壞死因子：12.5 pg/ml(≤9.1 pg/ml)，癌胚抗原、甲胎蛋白等正常，需長期隨訪，監(jiān)測疾病動態(tài)變化，不能除外該診斷，患者可完善PET檢查。據(jù)文獻(xiàn)報道：PMR在發(fā)病1 y內(nèi)是腫瘤發(fā)生的高危期，包括皮膚癌、胃腸道、內(nèi)分泌腫瘤等，因此，腫瘤指標(biāo)也應(yīng)作為隨訪指標(biāo)。

2.3 PMR的治療 目前有效的治療是糖皮質(zhì)激素[9]，可給予醋酸潑尼松片15 mg/d的劑量，1 w內(nèi)患者癥狀可快速緩解，CRP降至正常，ESR緩慢下降?？赡芘c糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫抑制作用相關(guān)。癥狀控制后，潑尼松片應(yīng)緩慢減量，合理的劑量為首次給藥后，每兩周減量2.5 mg，減至10 mg時維持劑量1個月，如無復(fù)發(fā)或加重，此后每個月減量1 mg，至5 mg時為維持劑量，應(yīng)保持一段時間后，繼續(xù)逐漸減量至停藥，每天晨起頓服。

PMR的預(yù)后較好[10]，對于激素減量期間再次復(fù)發(fā)的患者，可將激素調(diào)整至復(fù)發(fā)前劑量后緩慢減少用量[5]。如果反復(fù)出現(xiàn)PMR癥狀，或者再次出現(xiàn)炎性標(biāo)志物的升高，無法激素減量的患者可考慮用甲氨蝶呤，IL-6可以監(jiān)測疾病活動性。激素不良反應(yīng)較大，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、糖尿病、青光眼可改為甲氨蝶呤7.5～10 mg/w。甲氨蝶呤可以使單核細(xì)胞活化減少，IL-1和IL-6的分泌相應(yīng)減少，抑制環(huán)氧化酶合成，抑制中性粒細(xì)胞的趨化和粘附分子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。此外，約65%的患者會出現(xiàn)體重增加、興奮、失眠、骨質(zhì)疏松等激素不良反應(yīng)，需密切監(jiān)測并早期預(yù)防。

3 研究方向

PMR目前尚無明確病因，可能與遺傳和細(xì)小病毒B19、支原體、衣原體等感染有關(guān)[9]。成像技術(shù)[11]突出顯示PMR患者同時存在滑囊炎、滑膜炎和血管炎，這也提示PMR發(fā)病的多方面機(jī)制。免疫方面，T細(xì)胞的免疫反應(yīng)可能與PMR的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，輔助T細(xì)胞增高，調(diào)節(jié)T細(xì)胞減少。PMR的嚴(yán)重程度與高復(fù)發(fā)率可能與人類白細(xì)胞抗原-DRB1、腫瘤壞死因子-α、IL-1受體拮抗劑、IL-6等有關(guān)。目前最新的研究中[12]，已經(jīng)證明IL-6靶向治療，通過抗IL-6受體抑制IL-6通路對風(fēng)濕性多肌痛的治療有效。我們期待更多關(guān)于PMR的機(jī)制及治療方面的研究。