慢性應(yīng)激與原發(fā)性痛經(jīng)的關(guān)系

汪文迪 董莉

原發(fā)性痛經(jīng)是一種伴隨月經(jīng)周期出現(xiàn)的以小腹疼痛為主要癥狀的非器質(zhì)性疼痛類疾病，嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐和暈厥等癥狀，影響工作及生活。近年來，原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)病率逐漸升高，可達50%～90%[1]。慢性應(yīng)激是個體面對長期不可預(yù)知的壓力所產(chǎn)生的身心反應(yīng)。慢性應(yīng)激不僅與多種不良心理狀態(tài)的發(fā)生、加重相關(guān)，也對機體炎癥因子水平、中樞系統(tǒng)具有顯著的干擾作用[2]。有研究指出，原發(fā)性痛經(jīng)與慢性應(yīng)激有重要關(guān)系[3-4]，但其具體作用機制尚不明確。本文就慢性應(yīng)激與原發(fā)性痛經(jīng)的相關(guān)性及可能的作用機制研究進展作一綜述。

1 慢性應(yīng)激與原發(fā)性痛經(jīng)患者的不良心理狀態(tài)

1.1 原發(fā)性痛經(jīng)患者常存在不良心理狀態(tài) 研究表明，原發(fā)性痛經(jīng)的疼痛發(fā)生和進展與患者焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性[5]，原發(fā)性痛經(jīng)患者對于外界的刺激可能會表現(xiàn)出更強的情緒反應(yīng)和更高的抑郁評分[6]。仇婭慧[7]、張巖[8]均通過對原發(fā)性痛經(jīng)患者進行問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其焦慮、抑郁等情緒障礙的發(fā)病率顯著高于無原發(fā)性痛經(jīng)的女性。秦曄[9]通過問卷及訪談的方法對200名痛經(jīng)女大學(xué)生進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)焦慮程度與生理期疼痛程度存在顯著正相關(guān)。另有研究表明，原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病可能與患者原生家庭關(guān)系失和所造成的長期心理應(yīng)激有關(guān)[10]；而與此相對的是，通過干預(yù)情緒的認(rèn)知行為療法可以緩解原發(fā)性痛經(jīng)[11]。這些結(jié)果表明，探討原發(fā)性痛經(jīng)患者焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)產(chǎn)生的具體原因，可能是研究原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)病機制的一個新的突破點。

1.2 慢性應(yīng)激可導(dǎo)致不良心理狀態(tài)的發(fā)生 慢性應(yīng)激是誘發(fā)焦慮與抑郁等不良情緒發(fā)生和發(fā)展的一個重要因素，身體和心理上的慢性應(yīng)激均可促使人或動物出現(xiàn)抑郁[12]或焦慮[13]狀態(tài)，并且也會加重已存在不良心理狀態(tài)的患者的癥狀。學(xué)者常以慢性應(yīng)激誘發(fā)焦慮、抑郁樣行為的小鼠作為研究對象進行實驗[14]，證明慢性應(yīng)激的確是動物產(chǎn)生焦慮和抑郁等不良心理狀態(tài)的重要誘因。

另有研究表明，慢性應(yīng)激可以通過造成下丘腦-垂體-腎上腺軸（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA軸）中的負(fù)反饋功能障礙，導(dǎo)致機體血清促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素水平上升[15]；同時，由于腦海馬是糖皮質(zhì)激素受體的高表達區(qū)，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素?zé)o法完成由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，進一步導(dǎo)致腦海馬功能下調(diào)[16]，并最終導(dǎo)致不良心理狀態(tài)的發(fā)生。

動物模型研究表明，17β-雌二醇與雌激素受體相互作用可以調(diào)節(jié)情緒，表明不良心理狀態(tài)與雌激素有重要關(guān)系。有學(xué)者研究了分別在應(yīng)激和非應(yīng)激條件下，17β-雌二醇結(jié)合不同雌激素受體激動劑對卵巢切除術(shù)后小鼠抑郁、焦慮樣行為、HPA軸功能及腦趨化因子的影響，發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激能顯著減少小鼠腦海馬神經(jīng)發(fā)生，引起小鼠HPA軸負(fù)反饋失調(diào)，增加小鼠的抑郁樣行為[16]。宋珊珊等[17]的研究也表明，慢性應(yīng)激會導(dǎo)致小鼠的抑郁行為，而雌二醇可以激活雌激素受體介導(dǎo)的ERβ-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-酪氨酸受體激酶通路起到神經(jīng)保護作用，從而減少抑郁行為的發(fā)生。

結(jié)合前述研究，慢性應(yīng)激可能通過造成HPA軸失調(diào)，促使糖皮質(zhì)激素水平上升，損傷腦海馬功能，從而加重原發(fā)性痛經(jīng)的不良心理狀態(tài)情緒樣表現(xiàn)。由此推測，雌激素可能通過ERβ/BDNF/TrkB通路起到了一定的拮抗應(yīng)激、保護神經(jīng)的作用，而在月經(jīng)期間雌激素水平下降，該保護作用減弱，導(dǎo)致不良情緒發(fā)生，因此推測慢性應(yīng)激和雌激素可能在月經(jīng)期不良心理狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展方面起到拮抗作用。

2 慢性應(yīng)激與原發(fā)性痛經(jīng)患者的炎癥狀態(tài)

2.1 原發(fā)性痛經(jīng)與炎癥狀態(tài)存在相關(guān)性 痛經(jīng)的產(chǎn)生和炎癥因子的釋放有關(guān)[18]。原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病與體內(nèi)包括白三烯、IL、內(nèi)啡肽在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)有關(guān)[19]。原發(fā)性痛經(jīng)患者機體處于微炎癥狀態(tài)，而微炎癥狀態(tài)有利于血栓形成，從而加重經(jīng)期腹痛癥狀。另有研究表明，原發(fā)性痛經(jīng)患者血清前列腺素增高。前列腺素也是一種炎癥介質(zhì)，不同的前列腺素在機體炎癥反應(yīng)中起到不同的作用。黃鍵等[20]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素和炎癥性疼痛的相關(guān)性與抑制內(nèi)源性阿片鎮(zhèn)痛系統(tǒng)有關(guān)，這可能也是原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病機制之一。除此之外，如IL-6、IL-10、TNF-α等因子也被發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性痛經(jīng)患者體內(nèi)升高[21-23]。由此可見，原發(fā)性痛經(jīng)與炎癥因子密切相關(guān)。

2.2 慢性應(yīng)激可導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài) 慢性應(yīng)激與不良心理狀態(tài)的關(guān)系與糖皮質(zhì)激素水平上升有關(guān)，而慢性糖皮質(zhì)激素暴露可“激活”腦內(nèi)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞以啟動炎性反應(yīng)的基因表達，并促進神經(jīng)炎癥反應(yīng)[24-25]。既往研究證明，不可預(yù)測的壓力引發(fā)的慢性應(yīng)激會介導(dǎo)大量炎癥因子釋放，其中包括 IL-6、IL-1β 等[26]。

炎癥因子的釋放對包括抑郁癥和焦慮癥在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病至關(guān)重要[27]。因為慢性不可預(yù)計的壓力應(yīng)激可以通過相關(guān)神經(jīng)元影響小膠質(zhì)細(xì)胞，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，造成海馬神經(jīng)的相應(yīng)損傷，從而造成不良心理狀態(tài)的產(chǎn)生，同時也導(dǎo)致血清炎癥因子增高[28]。但有研究提示，慢性應(yīng)激對不同炎癥因子釋放的影響可能不同。張銘珈等[29]研究證明，應(yīng)激在引起大鼠血清IL-1β、TNF-α升高的同時導(dǎo)致了IL-6的下降。這可能與不同炎癥因子之間功能重疊導(dǎo)致的代償機制有關(guān)[30-31]。而在抑郁癥和焦慮癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清中炎癥因子水平均升高，如 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-c和 TNF-α 等[32]。

結(jié)合上述幾點推斷，慢性應(yīng)激與原發(fā)性痛經(jīng)的關(guān)系中，由慢性應(yīng)激導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)可能直接導(dǎo)致原發(fā)性痛經(jīng)；也可能通過炎癥反應(yīng)造成神經(jīng)損傷，導(dǎo)致不良情緒狀態(tài)和中樞致敏，進一步加劇痛經(jīng)。

3 慢性應(yīng)激與原發(fā)性痛經(jīng)患者的中樞致敏

3.1 原發(fā)性痛經(jīng)患者存在中樞致敏 原發(fā)性痛經(jīng)的患者在常規(guī)影像學(xué)檢查中無明顯異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺處理功能失調(diào)可能解釋了該來源不明的疼痛。中樞致敏是中樞性疼痛的一種機制，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變，增加了對疼痛的反應(yīng)，導(dǎo)致痛感敏銳。中樞致敏已被證明在許多慢性疼痛疾病中發(fā)揮作用，包括慢性盆腔痛[33]。其機制為由于器官遭受重復(fù)的傷害性經(jīng)歷，可導(dǎo)致神經(jīng)元過敏和痛覺過敏，從而改變大腦處理疼痛相關(guān)信息的方式。而Lee等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性痛經(jīng)患者大腦在月經(jīng)期處理疼痛的過程中，左前絕緣體和左中、下顳葉的右海馬旁回，以及右后島和左前、中扣帶回的與神經(jīng)記憶相關(guān)的θ振蕩活性增強，說明原發(fā)性痛經(jīng)患者可能存在中樞致敏。

3.2 慢性應(yīng)激與中樞致敏 杏仁核是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，與疼痛的感知和情緒的發(fā)生均有關(guān)聯(lián)。最新研究表明，原發(fā)性痛經(jīng)女性存在杏仁核功能與結(jié)構(gòu)障礙[35]。杏仁核與激素水平、疼痛程度、負(fù)面情緒相關(guān)，對人體痛覺感知的調(diào)節(jié)作用受到不同神經(jīng)肽的介導(dǎo)，包含促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和生長抑素等[36-37]。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與應(yīng)激反應(yīng)的控制，并調(diào)節(jié)眾多身體活動，如消化、免疫系統(tǒng)和情緒等。因此，當(dāng)HPA軸因慢性應(yīng)激而發(fā)生功能失調(diào)時，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子水平發(fā)生變化，可能會導(dǎo)致其介導(dǎo)的腦邊緣系統(tǒng)對于原發(fā)性痛經(jīng)疼痛程度的感知調(diào)節(jié)作用發(fā)生變化。慢性應(yīng)激導(dǎo)致的HPA軸不穩(wěn)定，通過邊緣系統(tǒng)增強了原發(fā)性痛經(jīng)患者的痛覺敏感，這可能是原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病機制之一。

慢性應(yīng)激導(dǎo)致的HPA軸變化同時也是抑郁和焦慮情緒發(fā)生的機制[38]，進一步證明了慢性應(yīng)激可能是原發(fā)性痛經(jīng)伴發(fā)焦慮、抑郁情緒的發(fā)病原因。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性痛經(jīng)患者杏仁核功能鏈接網(wǎng)絡(luò)存在異常，且杏仁核與中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的功能鏈接異?？赡苁窃l(fā)性痛經(jīng)患者前列腺素水平異常的病理學(xué)機制[39]。

導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）是大腦中腦導(dǎo)水管周圍的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)。PAG軸參與對痛覺信息的傳遞與調(diào)控，其不僅是痛覺上行傳遞的中繼站，也與邊緣系統(tǒng)形成中腦-邊緣鎮(zhèn)痛回路，在神經(jīng)遞質(zhì)的參與下起到生理鎮(zhèn)痛作用和病理引導(dǎo)痛覺敏感的作用。在一項慢性應(yīng)激與疼痛的研究中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)降壓素在其中起到了一個重要作用，而神經(jīng)降壓素及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛回路中，其中包括PAG軸[40]。

另外，炎癥狀態(tài)也可通過PAG軸增強患者痛覺敏感。研究表明，當(dāng)PAG軸收到神經(jīng)炎癥反應(yīng)信號時，如環(huán)氧化酶-2水平的變化，其內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用被抑制，機體即產(chǎn)生疼痛癥狀[41]。而外周的炎癥性疼痛也可能與PAG周圍小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)[42]。此前，已有研究證明，炎性疼痛大鼠模型中增高的前列腺素會激活PAG軸中的前列腺素受體，抑制PAG傳出神經(jīng)元的興奮性[43]。因此，慢性應(yīng)激產(chǎn)生的前列腺素可能透過血腦屏障，激活PAG中前列腺素受體，抑制該通路的鎮(zhèn)痛作用，從而增強患者的痛覺敏感度，加重患者痛經(jīng)的疼痛感，最終造成原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生。

五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系統(tǒng)也參與慢性應(yīng)激導(dǎo)致的痛覺過敏，同時也與炎癥性痛覺過敏相關(guān)。在大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，在慢性應(yīng)激后，大鼠的額葉、海馬等中樞的5-HT及受體出現(xiàn)了改變[44]?！癆BA去抑制”學(xué)說認(rèn)為，中樞內(nèi)源性阿片系統(tǒng)被激活時，5-HT對傳出神經(jīng)元的抑制性調(diào)節(jié)作用被解除，使得中樞的功能活動增強并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[45]。5-HT還與人類情緒的調(diào)節(jié)有關(guān)，抗抑郁類的藥物對情緒及疼痛均有緩解作用[46]。因此，通過中樞的5-HT系統(tǒng)，慢性應(yīng)激不僅可能在原發(fā)性痛經(jīng)的疼痛發(fā)生中發(fā)揮作用，還可能同時與伴隨原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生的焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)有關(guān)。

4 小結(jié)

綜上所述，原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，本文基于慢性應(yīng)激，探討了其與原發(fā)性痛經(jīng)的相關(guān)性及可能的作用機制。慢性應(yīng)激可以通過不良心理狀態(tài)、炎癥因子改變及中樞致敏的方式產(chǎn)生原發(fā)性痛經(jīng)或加劇相關(guān)癥狀，并且這些因素之間可能存在交互作用。

目前臨床對原發(fā)性痛經(jīng)以對癥治療為主。以布洛芬為主的非甾體類抗炎藥是主要的鎮(zhèn)痛手段，但這類藥物不良反應(yīng)較大，停藥后容易復(fù)發(fā)。因此，尋找能夠針對發(fā)病機制的新的治療手段是原發(fā)性痛經(jīng)重要的研究方向。筆者建議可以從改善慢性應(yīng)激出發(fā)，長期的心理干預(yù)和認(rèn)知行為療法或可成為原發(fā)性痛經(jīng)的有效輔助治療手段；而諸如使用前列腺素受體阻斷劑等改善炎癥狀態(tài)，藥物及其他營養(yǎng)補充劑或能改善體內(nèi)5-HT、谷氨酸等的水平，從而改善痛經(jīng)癥狀。此外，由于原發(fā)性痛經(jīng)與中樞神經(jīng)關(guān)系密切，如經(jīng)顱電刺激、頭皮針灸等影響患者特定區(qū)域腦區(qū)活動的治療方法，也或能作為進一步的研究方向。