白細胞介素-37在冠心病中作用的研究進展

徐明安，榮書玲，李 保

冠心病是動脈粥樣硬化導致器官病變的常見類型，嚴重危害人類健康。較多研究表明，炎癥在冠心病發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，包括內皮細胞功能障礙、冠狀動脈斑塊侵蝕或破裂、心肌缺血損傷及缺血再灌注等過程[1-4]。白細胞介素-37作為一種新型抗炎細胞因子，在多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮著強大的抗炎作用[5-7]。相關研究顯示，白細胞介素-37在冠心病病人中表達增加并發(fā)揮著保護性作用[4，8-9]，但在冠心病中發(fā)揮保護性作用的分子機制尚不明確?，F綜述白細胞介素-37的產生和免疫學特點，在冠心病發(fā)生、發(fā)展的作用和機制及治療冠心病的前景。

1 白細胞介素-37概述

1.1 白細胞介素-37的生成 2000年首次發(fā)現白細胞介素-37的存在，之前被稱為白細胞介素-1F7，是白細胞介素-1家族細胞因子的一員，主要來源于單核細胞和樹突狀細胞[6]。白細胞介素-37基因位于2q12-13號染色體上的白細胞介素-1基因簇內，并緊鄰白細胞介素-1α和白細胞介素-1β調控區(qū)，其基因表達產物具有5個亞型(白細胞介素-37a、37b、37c、37d、37e)[6，10]。白細胞介素-37蛋白(分子量約為45 kDa)在多種細胞類型、器官和組織中被發(fā)現[11]。與白細胞介素-1家族的其他成員相似，白細胞介素-37前體蛋白不含經典信號肽，可抑制半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)，降低巨噬細胞中白細胞介素-37成熟和功能，在無Caspase-1激活情況下可分泌白細胞介素-37。有學者猜測，細胞內白細胞介素-37的核轉運和成熟白細胞介素-37的分泌均需要Caspase-1，而白細胞介素-37前體釋放與Caspase-1激活無關[12]。

1.2 白細胞介素-37的免疫學特點 白細胞介素-37是白細胞介素-1家族中唯一尚未發(fā)現小鼠同源基因的成員，但白細胞介素-37在小鼠體內可發(fā)揮生物學作用[6]。白細胞介素-37轉基因小鼠揭示了白細胞介素-37廣泛的抗炎特性，如白細胞介素-37轉基因小鼠在內毒素血癥[6]、結腸炎[13]、脊髓損傷[14]、腎臟缺血[15]和心肌缺血再灌注[16]中表現出顯著的保護作用。重組白細胞介素-37處理的野生型小鼠在脊髓損傷[14]和過敏性哮喘[17]中發(fā)揮保護作用。健康人血液白細胞介素-37含量較低[7]，但在類風濕關節(jié)炎[6]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[18]等疾病中白細胞介素-37含量明顯升高，提示白細胞介素-37可能在炎癥條件下被誘導而大量表達。

2 白細胞介素-37在冠心病中的作用及機制

2.1 白細胞介素-37參與冠心病發(fā)生、發(fā)展過程 根據發(fā)病特點及臨床治療的不同將冠心病分為慢性冠狀動脈疾病(chronic coronary artery disease，CAD)和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)，而動脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎[9]。Al等[4]研究顯示，ACS組病人白細胞介素-37表達高于CAD組。Boraschi等[7]通過免疫組化方法首次發(fā)現白細胞介素-37在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的泡沫細胞中高表達。Ji等[19]分別對8例因糖尿病截肢病人的脛前動脈粥樣硬化斑塊標本和8例因交通意外截肢病人的正常脛前動脈標本進行免疫組化分析，結果表明正常動脈僅表達少量白細胞介素-37，而動脈粥樣硬化斑塊內白細胞介素-37表達升高。有研究顯示，ACS病人血漿白細胞介素-37、白細胞介素-18、白細胞介素-18結合蛋白水平高于穩(wěn)定型心絞痛組和對照組[8]。多項研究顯示，白細胞介素-37在冠心病發(fā)生、發(fā)展中有一定的保護性作用[20-21]。

2.2 白細胞介素-37在冠心病發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.2.1 白細胞介素-37減小動脈粥樣硬化斑塊面積 Mc Curdy等[22]給予小鼠高脂飲食10周后，高表達白細胞介素-37的小鼠動脈斑塊發(fā)育和全身炎癥顯著減少。Ji等[19]在ApoE缺陷型(ApoE-/-)小鼠高脂飲食構建的動脈粥樣硬化模型發(fā)現，每周1 μg重組人白細胞介素-37蛋白腹腔注射(共10周)干預的小鼠主動脈竇動脈粥樣硬化病變面積明顯減小，免疫組化染色后發(fā)現斑塊內巨噬細胞和CD4+T淋巴細胞減少，血管平滑肌細胞和膠原蛋白增加。白細胞介素-37處理的ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈根部動脈粥樣硬化病變斑塊較小，斑塊易損性評分較低[23]。Liu等[20]在過表達白細胞介素-37的小鼠中發(fā)現，動脈粥樣硬化斑塊面積減少，膠原蛋白水平增加。表明白細胞介素-37不僅可縮小斑塊面積，還可增加斑塊穩(wěn)定性。

2.2.2 白細胞介素-37減輕血管鈣化 有研究表明，鈣化的主動脈樣本和冠狀動脈鈣化病人血漿白細胞介素-37水平升高[24-25]，提示白細胞介素-37可能參與人類動脈鈣化過程。經白細胞介素-37處理的ApoE-/-糖尿病小鼠，Von Kossa染色發(fā)現動脈粥樣硬化斑塊鈣化面積減小，同時結果顯示，白細胞介素-37通過調節(jié)骨保護素和炎性細胞因子產生，進而減輕血管鈣化[23]，提示白細胞介素-37通過減輕血管鈣化進而在冠心病中發(fā)揮保護性作用。

2.2.3 白細胞介素-37可能是冠心病預后的預測因子 Liu等[26]研究顯示，ACS組病人血漿白細胞介素-37含量明顯升高，行經皮冠狀動脈介入治療前循環(huán)白細胞介素-37含量與急性ST段抬高型心肌梗死病人住院后不良心血管事件發(fā)生率密切相關。Yang等[27]研究顯示，ACS病人白細胞介素-37水平升高，且病人入院時白細胞介素-37基線水平升高與不良預后相關。Ji等[8]研究顯示，ACS病人血漿白細胞介素-37水平與N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)呈正相關，與左室射血分數(LVEF)呈負相關，而NT-proBNP、LVEF均為心功能指標，因此結果提示白細胞介素-37可能為冠心病不良預后的預測因子。

2.3 白細胞介素-37在冠心病中發(fā)揮保護性作用的相關機制

2.3.1 白細胞介素-37可能抑制核轉錄因子-κB激活 冠心病病人外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中發(fā)現白細胞介素-17、白細胞介素-6、白細胞介素-1β等炎性細胞因子產生增加，給予重組白細胞介素-37處理后冠心病相關炎性細胞因子降低，表明白細胞介素-37在冠心病中具有抗炎作用[9]。體外實驗顯示，采用脂多糖處理野生型和白細胞介素-37轉基因小鼠心臟微血管內皮細胞0.5～24 h，白細胞介素-37轉基因小鼠心肌微血管內皮細胞核轉錄因子κB活性明顯減弱[28]。小鼠構建的急性心肌梗死模型發(fā)現，使用重組人白細胞介素-37治療1周，可有效抑制核轉錄因子κB激活及髓過氧化物酶表達，有效改善心臟功能[11]。Wu等[16]研究顯示，重組白細胞介素-37可減少心肌缺血再灌注模型小鼠心肌梗死面積，并抑制Toll樣受體-4表達和核轉錄因子-κB激活。

2.3.2 白細胞介素-37可能抑制RHO相關蛋白激酶的激活 有研究顯示，ACS病人中誘發(fā)炎癥的RHO相關蛋白激酶活性高于正常對照組，表明RHO相關蛋白激酶的激活在ACS中發(fā)揮著重要的作用[29]。RHO相關蛋白激酶激活的抑制在法舒地爾誘導的心臟保護作用中發(fā)揮重要的作用[30]。因此，白細胞介素-37是否影響RHO相關蛋白激酶通路的激活引起了研究者的關注，Yang等[27]觀察到高濃度白細胞介素-37逆轉了PMBC缺血再灌注損傷后RHO相關蛋白激酶活性的增加，而RHO相關蛋白激酶抑制劑可顯著降低心肌缺血再灌注損傷誘導的白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α表達[30]。表明白細胞介素-37可能通過抑制RHO相關蛋白激酶的激活而在ACS中發(fā)揮抗炎作用。

2.3.3 白細胞介素-37參與先天性或適應性免疫反應調節(jié) 動脈粥樣硬化的特征病變在于脂質蓄積和動脈壁的慢性炎癥，涉及免疫應答。相關研究表明，巨噬細胞、樹突狀細胞和CD4+T細胞均參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程[31-33]。Ji等[19]檢測了兩組小鼠脾臟的不同淋巴細胞，與對照組比較，白細胞介素-37組輔助性T細胞(helper T cell，Th1)和Th17細胞頻率降低，而白細胞介素-37組調節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Tregs)頻率增加。以往研究表明，白細胞介素-37可顯著抑制脂多糖誘導的樹突狀細胞活化，并導致樹突狀細胞的分化抗原86(cluster of differentiation，CD86)和主要組織相容性復合體Ⅱ(major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ)表達降低[6]。Ji等[19]采用流式細胞術分析動脈粥樣硬化模型小鼠脾臟單細胞懸液，結果顯示采用白細胞介素-37處理的小鼠樹突狀細胞CD86和MHC-Ⅱ表達水平降低。提示白細胞介素-37可能通過調節(jié)CD4+T淋巴細胞極化及樹突狀細胞的成熟進而在動脈粥樣硬化中發(fā)揮保護性作用。

有研究發(fā)現，在未患自身免疫性疾病成年人中，PBMC和淋巴細胞亞群比例與冠心病發(fā)生率無明顯相關性[34]。相關研究表明，ACS病人存在Th17/Treg功能失衡[35]，ACS病人循環(huán)Treg頻率降低，Th1和Th17頻率升高，給予白細胞介素-37處理ACS病人PBMC后Treg表達增加，同時抑制了Th1和Th17表達，且白細胞介素-37處理ACS病人樹突狀細胞獲得了耐受性樹突狀細胞，而耐受性樹突狀細胞促進了Treg擴增，減少了Th1和Th17細胞[36]。白細胞介素-10和轉化生長因子-β1認為是Treg的效應細胞因子，白細胞介素-10和轉化生長因子-β1在冠心病中發(fā)揮保護性作用[19，37]，因此，推測白細胞介素-37可能通過調節(jié)先天性免疫反應和適應性免疫反應在冠心病中發(fā)揮保護性作用。

2.3.4 白細胞介素-37對血脂的影響 血液循環(huán)中脂質水平升高是動脈粥樣硬化形成的重要原因[38]，因此，白細胞介素-37與血脂的關系引起了研究者的關注。有研究顯示，高脂飲食喂養(yǎng)16周的白細胞介素-37轉基因小鼠，血漿自由脂肪酸和三酰甘油明顯減少[39]。高脂飲食構建的動脈粥樣硬化模型給予外源性白細胞介素-37，未觀察到小鼠體重和血脂水平的明顯變化[19]。相關研究表明，巨噬細胞吞噬修飾后的脂類物質無法代謝，并發(fā)生病理改變轉化成為泡沫細胞，泡沫細胞在內皮細胞下積聚是動脈粥樣硬化早期形成的標志[1，38]。白細胞介素-37的表達不僅導致炎癥介質減少，同時抑制巨噬細胞增殖、凋亡和轉歸，并減少脂質攝取[22]。白細胞介素-37是否直接調節(jié)血脂水平尚不明確，可能通過調節(jié)巨噬細胞對脂質的攝取影響冠心病病情進展。

3 小 結

白細胞介素-37作為一種新型抗炎細胞因子，動物實驗和臨床實驗表明白細胞介素-37在冠心病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著保護性作用。白細胞介素-37的保護性機制可能是通過調節(jié)血脂攝取、核轉錄因子κB、RHO相關蛋白激酶激活及免疫應答反應實現的，為冠心病的預防及治療提供了新思路。上述機制多數在動物實驗中發(fā)現，還需大量臨床研究、細胞實驗等進一步驗證。

進行的Canakinumab抗炎性血栓形成結果研究[40]，采用甲氨蝶呤進行非特異性抗炎癥治療的心血管炎癥減輕試驗[41]及秋水仙堿心血管轉歸試驗[42]均顯示了抗炎在動脈粥樣硬化及冠心病治療中的潛在價值。隨著對白細胞介素-37的深入研究，其在冠心病動物實驗及臨床研究均顯示出了治療潛力[9，19，23，36]。一項研究表明，給予老年小鼠重組人白細胞介素-37短期治療，可改善老年小鼠血管內皮功能、運動耐力及葡萄糖代謝等[43]，進一步表明白細胞介素-37治療冠心病治的潛力。今后仍需大量研究探討白細胞介素-37在治療冠心病中如何發(fā)揮出最佳療效。