心外膜脂肪組織與代謝綜合征和心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉 莉，樊德慧，鄒國(guó)良，隋艷波，田 苗，韓宇博

代謝綜合征是一組以肥胖、血壓、血糖及動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常為主要表現(xiàn)的全身代謝紊亂性疾病，各組分與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究顯示，我國(guó)心血管疾病患病率呈上升趨勢(shì)，死亡率居于首位，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，遠(yuǎn)高于其他疾病[1]。代謝綜合征是心血管疾病的多種代謝危險(xiǎn)因素在體內(nèi)的聚集狀態(tài)，這種綜合征使罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍，全因死亡率增加約1.5倍，由此可見(jiàn)防治代謝綜合征對(duì)預(yù)防心血管疾病的重要性。中心性肥胖及胰島素抵抗是代謝綜合征的關(guān)鍵因素，內(nèi)臟脂肪組織在其中發(fā)揮著重要的作用，不僅促進(jìn)了代謝綜合征的進(jìn)程，同時(shí)增加了心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

心外膜脂肪組織是位于心臟及冠狀動(dòng)脈周?chē)囊环N特殊形式的內(nèi)臟脂肪組織，其與內(nèi)臟脂肪組織有良好的相關(guān)性，通過(guò)影像學(xué)手段測(cè)量心外膜脂肪組織厚度，可作為評(píng)估內(nèi)臟脂肪的一種簡(jiǎn)單、可靠指標(biāo)，且心外膜脂肪組織可較好地反映內(nèi)臟脂肪組織與代謝綜合征、心血管疾病之間的相關(guān)性，因此，廣泛應(yīng)用于臨床。心外膜脂肪組織是分布于心肌和心包臟層之間的脂肪組織，主要位于房室溝及室間溝，約占心臟總質(zhì)量的20%，覆蓋心臟表面的80%[2]。心外膜脂肪組織較其他內(nèi)臟脂肪組織具有較高的代謝活性，生理情況下心外膜脂肪組織較其他內(nèi)臟脂肪組織具有較強(qiáng)的攝取和釋放游離脂肪酸能力，不僅為心臟提供能量代謝底物，還可保護(hù)心臟免受脂質(zhì)蓄積引起的脂毒性損傷。心外膜脂肪組織具有調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子，減少氧化應(yīng)激，保護(hù)心肌及心血管等作用[3]。相關(guān)研究顯示，心外膜脂肪組織高表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1，發(fā)揮類(lèi)似棕色脂肪組織功能，可保護(hù)心肌和冠狀動(dòng)脈免受低溫?fù)p害[4]。在代謝綜合征、肥胖等代謝性疾病中，心外膜脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和T細(xì)胞聚積增加，細(xì)胞表型發(fā)生改變，M1/M2巨噬細(xì)胞比例發(fā)生改變，抗炎因子產(chǎn)生減少，促炎因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等產(chǎn)生增加，導(dǎo)致心外膜脂肪組織處于炎癥狀態(tài)[5]，炎癥反應(yīng)不僅參與動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成過(guò)程，還易引發(fā)血栓、斑塊破裂等并發(fā)癥。病理狀態(tài)的心外膜脂肪組織調(diào)節(jié)游離脂肪酸能力受損，過(guò)多的脂質(zhì)在心肌內(nèi)蓄積造成心肌脂毒性損害，影響心肌糖脂代謝，進(jìn)而引起心肌胰島素抵抗及心肌功能障礙。心外膜脂肪組織產(chǎn)生的有害介質(zhì)以自分泌、旁分泌或血管分泌方式作用于心肌及血管，進(jìn)而增加心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究顯示，代謝綜合征病人體內(nèi)心外膜脂肪組織高于非代謝綜合征病人，心外膜脂肪組織厚度與代謝綜合征呈正相關(guān)，且心外膜脂肪組織厚度隨著構(gòu)成代謝綜合征組分?jǐn)?shù)量的增加而增加[6]。心外膜脂肪組織增加引起心臟局部和全身病理改變，增加了代謝綜合征及其靶器官損害的風(fēng)險(xiǎn)，因而認(rèn)為心外膜脂肪組織是治療代謝綜合征的一個(gè)新靶點(diǎn)[4]?，F(xiàn)就心外膜脂肪組織與代謝綜合征及心血管疾病之間關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 心外膜脂肪組織與中心性肥胖的關(guān)系

肥胖是由于長(zhǎng)期能量攝入與消耗不平衡，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多或分布異常造成的。肥胖尤其是內(nèi)臟脂肪堆積認(rèn)為是代謝綜合征的病理生理機(jī)制之一，也是代謝綜合征的關(guān)鍵始動(dòng)因素。心外膜脂肪組織作為沉積于心臟的內(nèi)臟脂肪組織，發(fā)現(xiàn)其與肥胖顯著相關(guān)。有研究表明，不論是否存在代謝綜合征，心外膜脂肪組織與體質(zhì)指數(shù)和腰圍均顯著相關(guān)，且心外膜脂肪組織與腰圍的相關(guān)性顯著高于其與體質(zhì)指數(shù)的相關(guān)性[7]。調(diào)整代謝綜合征群體多因素后發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪組織厚度與腰圍明顯正相關(guān)[8]。相關(guān)研究顯示，心外膜脂肪組織較其他肥胖指標(biāo)能反映內(nèi)臟脂肪的堆積情況，心外膜脂肪組織厚度與內(nèi)臟脂肪組織具有高度相關(guān)性，且其相關(guān)性顯著大于與體質(zhì)指數(shù)及腰圍的相關(guān)性[7]。肥胖人群在減重時(shí)發(fā)現(xiàn)，體重的減少與心外膜脂肪組織厚度的減少顯著相關(guān)，心外膜脂肪組織變化較腰圍及體質(zhì)指數(shù)更明顯，可反映內(nèi)臟脂肪減少[9]。Pierdomenico等[10]研究顯示，腰圍及體重正常的代謝綜合征病人心外膜脂肪組織厚度與代謝綜合征顯著相關(guān)，且心外膜脂肪組織厚度隨著構(gòu)成代謝綜合征組分的增加而增加。分析原因可能是體重正常、腰圍正常的代謝綜合征病人與非代謝綜合征病人相比具有較高的內(nèi)臟脂肪含量，心外膜脂肪組織較體質(zhì)指數(shù)及腰圍可用于早期評(píng)估內(nèi)臟脂肪組織。內(nèi)臟或腹腔脂肪積聚與代謝綜合征關(guān)系密切，故臨床多將腰圍作為診斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)之一，但內(nèi)臟脂肪堆積初期或嚴(yán)重肥胖病人腰圍不能準(zhǔn)確反映內(nèi)臟脂肪組織變化，心外膜脂肪組織可能是內(nèi)臟脂肪組織初始增加的一個(gè)指標(biāo)，同時(shí)可避免皮下脂肪組織的影響。因此，臨床通過(guò)測(cè)定心外膜脂肪組織厚度能準(zhǔn)確反映內(nèi)臟脂肪與代謝綜合征的相關(guān)性，作為評(píng)估代謝綜合征的輔助手段。

2 心外膜脂肪組織與胰島素抵抗的關(guān)系

胰島素抵抗是代謝綜合征等代謝紊亂性疾病的病理生理基礎(chǔ)，且在心血管疾病發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究證實(shí)，代謝綜合征病人心外膜脂肪組織厚度與胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)如胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)等呈正相關(guān)[11]。胰島素抵抗人群心外膜脂肪組織厚度較非胰島素抵抗人群明顯增加，且與空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)[12]，證實(shí)胰島素抵抗與心外膜脂肪組織密切相關(guān)。Güne等[13]通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)定肥胖伴胰島素抵抗兒童的心外膜脂肪組織厚度，進(jìn)一步明確心外膜脂肪組織>3.85 mm是預(yù)測(cè)肥胖兒童發(fā)生胰島素抵抗的最佳臨界值，特異度為92.5%，靈敏度為68.5%。另有研究對(duì)代謝綜合征病人進(jìn)行為期3個(gè)月的減肥訓(xùn)練，減重后胰島素敏感指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)改善與腹部脂肪組織減少相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與心外膜脂肪組織厚度減少顯著相關(guān)，證實(shí)心外膜脂肪組織與胰島素抵抗之間的相關(guān)性[14]。鑒于心外膜脂肪組織厚度與胰島素抵抗的密切關(guān)系，有研究顯示，心外膜脂肪組織病理狀態(tài)下釋放的腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、游離脂肪酸等直接或間接抑制脂肪細(xì)胞中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，引起葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少、脂質(zhì)代謝異常，從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)局部及全身胰島素抵抗，胰島素抵抗加重了糖脂代謝紊亂，促進(jìn)脂肪的異位蓄積，引起心外膜脂肪組織肥大增生，二者形成惡性循環(huán)[15]。由此可見(jiàn)，改善心外膜脂肪組織有利于緩解胰島素抵抗，進(jìn)而為防治以胰島素抵抗為核心的代謝紊亂性疾病提供了新的治療思路。

心外膜脂肪組織厚度不僅與肥胖及胰島素抵抗的相關(guān)指標(biāo)有關(guān)，同時(shí)與代謝綜合征的其他組成要素有關(guān)。Eroglu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪組織厚度與舒張壓、收縮壓及血糖水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)，且未經(jīng)控制的高血壓病人心外膜脂肪組織厚度較控制良好的高血壓病人進(jìn)一步增加，心外膜脂肪組織與高血壓嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。相關(guān)研究顯示，心外膜脂肪組織增加與三酰甘油、低水平高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)，且與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)[7-8]。Nasri等[17]進(jìn)一步研究顯示，2型糖尿病病人心外膜脂肪組織厚度較非2型糖尿病病人顯著增加，隨著心外膜脂肪組織厚度增加罹患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)代謝綜合征獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪組織每增加1個(gè)單位，代謝綜合征患病率增加2.3倍[18]。由于心外膜脂肪組織存在性別、種族差異，預(yù)測(cè)、診斷不同種族代謝綜合征界值不同，我國(guó)超聲心動(dòng)圖測(cè)定心外膜脂肪組織厚度以男性5.53 mm和女性7.95 mm為診斷代謝綜合征的界值[19]?？梢?jiàn)，心外膜脂肪組織與代謝綜合征各因素均明顯相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)代謝綜合征的有效指標(biāo)。

3 心外膜脂肪組織與心血管疾病之間的關(guān)系

隨著生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的改變，代謝綜合征發(fā)病率逐年增高，隨之與代謝綜合征相關(guān)的心血管疾病發(fā)病率逐年增加。脂肪因子已證實(shí)是代謝性疾病與心血管疾病之間的分子聯(lián)系，心外膜脂肪組織是導(dǎo)致血管功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生發(fā)展的局部脂肪因子的主要來(lái)源[20]。由于心外膜脂肪組織與心肌之間無(wú)筋膜分隔，心外膜脂肪組織分泌物質(zhì)可直接進(jìn)入心肌和冠狀動(dòng)脈，從而對(duì)心臟發(fā)揮作用。代謝綜合征狀態(tài)下，心外膜脂肪組織釋放的介質(zhì)在增加心血管疾病患病率及嚴(yán)重程度方面發(fā)揮著潛在的作用。一方面，在代謝綜合征病理情況下，心外膜脂肪組織巨噬細(xì)胞從M2極化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镸1促炎狀態(tài)，分泌促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化介質(zhì)而發(fā)揮對(duì)心臟不利的作用；另一方面，代謝綜合征病人心外膜脂肪組織病理改變導(dǎo)致脂聯(lián)素和瘦素比例發(fā)生變化[3]，削弱了內(nèi)皮功能并導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生增加，從而引發(fā)系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞動(dòng)脈粥樣硬化改變。有研究證實(shí)，心外膜脂肪組織厚度與代謝綜合征各組分相關(guān)，結(jié)果顯示心外膜脂肪組織厚度與代謝綜合征病人內(nèi)皮功能障礙顯著相關(guān)，是內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的早期關(guān)鍵因素，是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，因此推測(cè)干預(yù)心外膜脂肪組織可改善早期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。心外膜脂肪組織認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，心外膜脂肪組織與冠狀動(dòng)脈鈣化之間存在明顯相關(guān)性。有研究顯示，混合斑塊和非鈣化斑塊病人心外膜脂肪組織高于鈣化斑塊或無(wú)斑塊病人[3]，代謝綜合征引起心外膜脂肪組織改變，血小板聚集和血管內(nèi)血栓增加，導(dǎo)致斑塊形成并破壞原有斑塊穩(wěn)定性，進(jìn)一步增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，冠狀動(dòng)脈病變部位多位于心外膜脂肪組織分布區(qū)域臨近的冠狀動(dòng)脈節(jié)段，且心外膜脂肪組織厚度與冠狀動(dòng)脈狹窄及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度有關(guān)，心外膜脂肪組織越厚，冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重[20]。Tannd等[21]研究顯示，心外膜脂肪組織厚度在穩(wěn)定型心絞痛(5.4±1.9)mm、不穩(wěn)定型心絞痛(6.3±1.8)mm和急性心肌梗死(8.5±1.4)mm疾病間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Güne等[13]研究顯示，心外膜脂肪組織>2.4 mm是存在>50%冠狀動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子?？梢?jiàn)，心外膜脂肪組織可作為代謝綜合征等代謝紊亂性疾病的心血管危險(xiǎn)因素和標(biāo)志物。

4 小 結(jié)

代謝綜合征各要素促進(jìn)心外膜脂肪組織聚積，病理性心外膜脂肪組織介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙誘發(fā)或加重代謝綜合征病人發(fā)生心血管疾病，可見(jiàn)心外膜脂肪組織可能是防治心血管疾病的新靶點(diǎn)。臨床治療代謝性疾病及心血管疾病的藥物，其改善代謝及防治心血管疾病的作用與干預(yù)心外膜脂肪組織有關(guān)。硝酸酯可抑制冠心病病人心外膜脂肪組織核轉(zhuǎn)錄因子-κB活性并減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低促炎細(xì)胞因子表達(dá)，升高抗炎細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而改善心外膜脂肪組織功能障礙，降低冠心病嚴(yán)重程度[22]。他汀類(lèi)藥物通過(guò)減少心外膜脂肪組織并改善炎癥狀態(tài)，進(jìn)而減輕冠狀動(dòng)脈鈣化，此作用與低密度脂蛋白膽固醇降低程度相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑通過(guò)降低心外膜脂肪組織厚度進(jìn)而降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑不僅降低心外膜脂肪組織厚度，還可增加心外膜脂肪組織葡萄糖攝取，減少促炎性趨化因子分泌，并改善心外膜脂肪組織細(xì)胞分化，進(jìn)而減少心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。心外膜脂肪組織在防治代謝性疾病及心血管疾病方面有廣闊的前景，改善心外膜脂肪組織病理狀態(tài)可緩解病人胰島素抵抗及慢性炎癥，有利于改善代謝綜合征，進(jìn)行防治代謝綜合征引起的心血管損害。