特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥不同治療方案的研究進展*

牛 奔 張馨子 周文林 張 虹 蘇 恒

1. 云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科、昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院；2. 成都天府新區(qū)人民醫(yī)院3. 昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院、云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；4.云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科、昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）是臨床上逐漸被認識的發(fā)育異常疾病， 隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，其治療方法也逐漸趨于規(guī)范。 對于IHH 的治療，男性的目前治療方案主要包括睪酮替代、 促性腺激素治療和GnRH 脈沖治療。 這三種方案可根據(jù)患者年齡、生活狀態(tài)和需求進行選擇，并可互相切換。 女性在無生育需求時，予周期性雌、孕激素聯(lián)合替代治療，促進第二性征發(fā)育，恢復(fù)月經(jīng)來潮，有生育需求時，可行人絕經(jīng)期尿促性腺激素 （HMG） 和人絨毛膜促性腺激素（HCG）治療或GnRH 脈沖治療。

一、IHH 的定義

IHH 是指促性腺激素釋放激素(GnRH)合成、分泌或作用缺陷， 或GnRH 神經(jīng)元遷移異常導(dǎo)致垂體的促性腺激素如促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)分泌不足，繼而引起性腺功能低下，出現(xiàn)以青春期發(fā)育部分或全部缺失為特征的一種先天性遺傳疾病， 又稱先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥(con-genital hypogoadotropic hypogonadism，CHH)。IHH 是一種復(fù)雜的寡基因疾病， 可為散發(fā)性（約70%） 或家族性（約30%），家族性IHH 的遺傳方式多種，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X 染色體脆性遺傳。 發(fā)病率約為1～10/100000 人[1]，男女比例為5:1[2]。 臨床根據(jù)患者是否合并嗅覺障礙而分為兩大類， 伴有嗅覺障礙者稱為卡爾曼綜合征(Kallmann syndrome，KS)，嗅覺正常者稱為嗅覺正常的IHH(normosmic IHH，nIHH)。

二、病因?qū)W

目前已明確30 余種基因突變可導(dǎo)致IHH[3-5]，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1 等[6]。 有家族史患者，詳細分析其遺傳方式，可提示某些基因突變。 例如KAL1 突變以X 染色體隱性遺傳為主，而FGFR1 和PROKR2 突變以常染色體顯性遺傳為主[1]。若對患者進行以上基因篩查，約1/3 患者可找到突變基因[1]。近年來每年發(fā)現(xiàn)1-2 種IHH 新致病基因。雖有研究提示，F(xiàn)GFR1 突變患者可合并骨骼畸形和牙齒發(fā)育異常[7]，PROKR2 突變患者常伴隨超重或肥胖[8]，KAL1 和FGFR1 突變患者易出現(xiàn)隱睪[9]，但基因突變和臨床特點之間并非簡單的對應(yīng)關(guān)系。 鑒于此，鼓勵有條件的醫(yī)療中心或多中心協(xié)助開展對IHH 患者進行致病基因篩查，以便積累更多臨床經(jīng)驗，提高和加深對此類疾病的認識，但基因篩查不建議作為IHH 常規(guī)檢查[10]。

三、IHH 臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)根據(jù)性激素缺乏出現(xiàn)的時間、 部位的不同而各異。 多數(shù)患者因到了青春期無性發(fā)育就診，少數(shù)患者有過青春期啟動， 但中途停止導(dǎo)致性成熟過程未能如期完成。 女性主要表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)、第二性征未發(fā)育（乳房不發(fā)育，外陰呈幼女型）、不孕。 男性主要表現(xiàn)為童聲，90%喉結(jié)小，小陰莖（長度＜5cm），無陰毛生長，小睪丸（容積＜4 ml）或隱睪，無精子生成和輸精管缺如，20%乳腺增生。其它臨床表現(xiàn)還包括：①骨骺閉合延遲，80%患者骨齡落后實際年齡，指間距＞身高，上部量/下部量＜1，易患骨質(zhì)疏松癥。②嗅覺障礙，部分患者合并嗅覺減退甚至缺失；③軀體或器官異常：面中線發(fā)育異常（唇裂、顎裂、額弓高尖和舌系帶短），神經(jīng)系統(tǒng)異常（神經(jīng)性耳聾、眼球運動或視力異常、紅綠色盲、小腦共濟失調(diào)、手足連帶運動和癲癇），骨骼系統(tǒng)異常（并指/ 趾畸形、肋骨融合、第4 掌骨短、牙齒發(fā)育不良、指骨過長和弓形足），腎發(fā)育不全或畸形和先天性心血管疾病等。 ④其他：一般身高和智力正常，少數(shù)患者身材矮小、肥胖，皮膚可出現(xiàn)奶油咖啡斑[11]。

四、診斷

男性骨齡＞12 歲或生理年齡≥18 歲[12]。 尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大， 睪酮水平≤3.47 nmol/L（100ng/dl）[13]， 促性腺激素包括FSH 和LH 水平低或正常；女性到生理年齡14 歲[14]尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，雌二醇(E2)水平低且促性腺激素水平低或“正?！?；且找不到明確病因者，擬診斷本病。

因青春發(fā)育是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程， 因此IHH 的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。 男性IHH 往往出現(xiàn)青春期發(fā)育遲緩，男童14 歲無第二性征發(fā)育，睪丸體積＜4ml，骨齡延后≥2 年，性激素常表現(xiàn)為T、E2、LH 均低下，應(yīng)考慮此病[15]。 對暫時難以確診者,應(yīng)隨訪觀察到18 歲以后以明確最終診斷。

1、病史了解患者是否有難產(chǎn)史或有出生時窒息搶救史、有無青春期身高增長加速和18 歲后仍有身高持續(xù)增長（提示骨骺閉合延遲），有無陰毛生長，從小能否識別氣味。有無青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無唇腭裂手術(shù)修復(fù)史，有無乳腺發(fā)育和月經(jīng)來潮等。

2、 實驗室檢查 男性T 水平低下； 女性E2水平低下，促性腺激素水平低下或正常，LH≤0.7 U/L，部分患者可能伴有生長激素缺乏。 垂體前葉激素及其他激素分泌功能正常。染色體核型檢查正常，可進一步行HCG興奮試驗和GnRH 興奮試驗加以鑒別，指導(dǎo)治療。

3、體征 女性患者應(yīng)測量身高、乳房和陰毛Tanner分期及外陰發(fā)育成熟情況；男性患者應(yīng)測定身高、上下部，測量指間距和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。陰毛Tanner 分期。非勃起狀態(tài)陰莖的長度和睪丸的體積， 重視睪丸體積在診斷中的重要性，體積1 ～3 ml 或隱睪，提示本病。

4、 垂體MRI 檢查 有助于了解下丘腦一垂體是否存在占位病變和嗅球、嗅束發(fā)育的情況。

五、治療

（一）男性IHH 治療

1. 睪酮替代治療：IHH 確診后若患者暫無生育需求,睪酮替代治療可促進男性化表現(xiàn)。 ＜18 歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療，有助于陰莖增大接近同齡人，但進行補充睪酮前務(wù)必關(guān)注患兒身高，因睪酮補充后往往升高E2水平，后者刺激骨骺閉合，影響終身高水平[16]。

（1）常用睪酮制劑：

①口服睪酮制劑：目前國內(nèi)口服睪酮制劑以十一酸睪酮膠丸為主，起始劑量80～160mg/d，藥物要求與脂肪餐同服，利于吸收，食物中含有19g 脂肪即可使睪酮充分吸收。 口服制劑使用方便，血藥濃度達峰時間約30 min。

②注射睪酮制劑： 注射用睪酮制劑分為長效制劑和短效制劑。 短效制劑150～200 mg，一周兩次，其半衰期5～7d，價格便宜，可隨時停止治療。 長效制劑可維持有效、穩(wěn)定的血藥濃度12 周以上，缺點是容易造成血清睪酮水平過高。

③睪酮凝膠：睪酮凝膠制劑使用劑量從40～60mg/d不等，可維持穩(wěn)定的血藥濃度48～72h，其具有起效快、接近生理模式、血藥濃度穩(wěn)定等特點。

④睪酮皮下埋植劑：皮下埋植劑為短棒狀藥丸，每3～4 個月埋入600～1050 mg.約1 月時間達到峰值濃度，可維持有效血藥濃度3～4 月。 其優(yōu)點是可維持長時間、穩(wěn)定的血藥濃度，缺點是需進行小手術(shù)，且藥丸存在破損的可能性，影響藥效。

⑤外用睪酮貼片（透皮貼片）：每日2～6 mg(1～3 片)，可以維持睪酮生理水平24 h， 其優(yōu)點是可模擬睪酮晝夜分泌的節(jié)律，并且使用方便，但是對局部皮膚有刺激性[17]。

（2）療效：用藥6 月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3 年后可接近正常成年男性水平。

（3）隨訪：起始2 年內(nèi)，2～3 月隨訪1 次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。 此后可每年1 次隨診,常規(guī)體檢,包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素和睪酮、前列腺超聲檢查和前列腺特異性抗原(PSA)、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進行性增大，應(yīng)停藥觀察,警惕下丘腦-垂體性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。

此治療適用于無生育要求男性， 但對于青春期男性、骨骺未閉合有身高要求的男性不建議此治療方法，但對于無生育要求的男性，使用此治療方法，要定期復(fù)查前列腺超聲和PSA。

2.促性腺激素治療

促性腺激素治療的優(yōu)勢是可以使患者雄激素水平更加穩(wěn)定,睪丸體積增大,并促進精子的生成,所以促性腺激素治療一般應(yīng)用于有生育要求的患者。 但長期連續(xù)使用會誘發(fā)部分患者促性腺激素抵抗,這種激素抵抗可能和機體產(chǎn)生中和性抗體相關(guān)。 故對于暫時無生育要求的患者，應(yīng)給予睪酮替代治療,且不會影響以后促性腺激素對精子生成的作用[18]。

（1）常用制劑

作為基礎(chǔ)用藥，HCG 具有LH 的類似作用，可使睪酮合成增加，促進曲細精管發(fā)育，增加精原細胞數(shù)量。部分初始睪丸體積較大的患者，單用HCG 治療即可產(chǎn)生精子。 因其幾乎沒有類FSH 作用，多數(shù)IHH 患者單純使用HCG 治療的效果不佳，仍難以產(chǎn)生精子，需聯(lián)合HMG 治療。

①HCG 與HMG 聯(lián)合治療：對部分患者具有良好的療效。 經(jīng)過9～12 月治療一般可產(chǎn)生精子。 這可能是由于這部分患者本身就殘存一定FSH 分泌的功能。HCG 的初始劑量一股為2000U， 肌肉注射，2 次/ 周。部分對藥物不敏感的患者，需加量至5 000～10 000 U，2 次/周，以誘導(dǎo)正常的睪酮水平[19]。 Burgues 等[20]報道采用HCG 單獨治療22 例IHH 患者， 其睪丸容積從治療前的(5.5±1.1)mL 增加到(10.8±1.6)mL，其中63.6%出現(xiàn)了精子， 且其出現(xiàn)精子的幾率與治療前的睪丸容積和治療后的睪丸容積有關(guān)系；Kirk 等[21]分別采用HCG 單獨與HCG 聯(lián)合HMG 治療26 例IHH 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨采用HCG 治療效果不如聯(lián)合HMG，HCG聯(lián)合HMG 治療組中有66.7%患者出現(xiàn)了精子；Abbasi等[22]采用HMG 聯(lián)合HCG 治療56 例IHH 患者，均超過24 月，其中89.2%的IHH 患者經(jīng)過治療后出現(xiàn)了精子，且平均出現(xiàn)精子的時間為治療后9.2 月。

②HCG 與尿源FSH(u-hFSH)聯(lián)合治療：對HCG 治療不敏感， 或嚴重少精子及無精子癥患者， 需要增加FSH 治療。 目前應(yīng)用的初始劑量為75U,皮下注射,隔日1 次,若生精效果和睪丸發(fā)育不明顯，可加量至150 U,隔日注射1 次，甚至150 U/d。 HCG 加u-hFSH 治療6～10 月后，可使大部分患者睪丸容量增加，80%～95%患者精液中出現(xiàn)精子。 促性腺激素的傳統(tǒng)給藥方法為肌肉注射。 但皮下給藥也可，這大大增加了患者的依從性。③HCG 與基因重組FSH(r-hFSH)聯(lián)合治療：r-hFSH 是采用基因工程技術(shù)合成的FSH 制劑,較u-hFSH 純度更高(達100%，無內(nèi)源性LH 活性)、特異性更強、作用更持久，其消除半衰期約(48±5)h。r-hFSH 還可促進抑制素的分泌，刺激睪丸Sertoli 細胞釋放非類固醇因子，促進leydig 細胞合成睪酮， 增加睪丸局部睪酮的濃度。 Kobori 等[23]報道了一組病例，經(jīng)HCG 聯(lián)合rhFSH 治療后約70%以上的患者產(chǎn)生了精子。 劉彥玲、張曼娜、郭清華等[24]入組90 例HH 患者隨機分配，分別采用傳統(tǒng)方法、HCG/u-FSH 序貫治療及HCG/u-FSH 序貫治療加鋅治療進行開放、 隨機、 平行對照研究， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCG/u-FSH 序貫治療與傳統(tǒng)治療對于提高患者精子生成的療效并無明顯差異。 但朱大龍等[25]設(shè)計前瞻性、多中心、開放、隨機、平行對照的非劣效性研究，對IHH 患者尿促卵泡激素/ 人絨毛膜促性腺激素序貫治療與傳統(tǒng)治療的療效進行比較， 他們納入來自全國9 家三級甲等醫(yī)院內(nèi)分泌科的67 例男性特發(fā)性低促性激素性腺功能減退癥(IHH)患者，平均年齡23.1 歲，隨機分配到傳統(tǒng)治療組(33 例)及序貫治療組(34 例)。該研究共持續(xù)18 月，期間兩組患者HCG 治療方案一致(2000U,每周2 次，肌內(nèi)注射)，以促進睪酮合成及第二性征發(fā)育；治療起始6 月后，傳統(tǒng)治療組患者加用尿FSH(75U,每周3 次，肌內(nèi)汁射)持續(xù)治療，而序貫治療組患者加用尿FSH(75U,每周3 次，肌內(nèi)注射)間斷治療：即使用3 月停用3 月。精子密度≥1.0×106/mL 為達標，即一級終點，用以評估序貫治療是否劣效于傳統(tǒng)治療。 意向性分析結(jié)果顯示，17/33(51.5%，95%C733.5%60.2%)傳統(tǒng)治療組患者和19/34(559%，95%C137.9%72.8%)序貫治療組患者精子生成率達標； 符合方案集分析結(jié)果顯示16/26(61,5%，95%C40.6%-79.8%) 的傳統(tǒng)組患者和19/29(65.5%，95%C1457%-82.1%) 的序貫組患者精子生成率達標， 兩種分析方案均顯示序貫治療組的精子生成并不劣效于傳統(tǒng)治療組。 結(jié)果顯示， 序貫治療組患者尿FSH 使用總量雖為傳統(tǒng)治療組一半， 第二性征的發(fā)育及精子生成變化并不劣效于傳統(tǒng)治療組患者， 注射次數(shù)及醫(yī)藥費用顯著降低。 因此，該研究提出的“雙促”序貫治療為男性IHH 患者提供更為經(jīng)濟、有效治療方案。故對IHH 患者來說， 行尿促卵泡激素/ 人絨毛膜促性腺激素序貫治療，更經(jīng)濟有效。

（2）療效預(yù)測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度是預(yù)測精子生成最重要指標。 睪丸初始體積大于4 ml 是生精治療成功的有利因素, 而隱睪(史)卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效[26]。

（3）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于3.47nmol/L(100ng/dL)或治療2 年期間睪丸體積無進行性增大，且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH 治療[27-28]。

此治療方法適用于任何年齡段的男性， 在使用方面不方便，育齡期的男性建議HCG 和HMG 聯(lián)合治療，非育齡期男性建議單獨使用HCG 治療，但使用此方法治療的男性需觀察乳房的發(fā)育和定期復(fù)查乳腺超聲。

3.GnRH 脈沖治療

適用于有生育要求的垂體功能正常的IHH 患者，因其可模擬生理脈沖分泌， 是最符合生理調(diào)節(jié)機制的治療方法。 其可啟動青春期發(fā)育、維持第二性征和性功能、啟動和維持精子/卵子發(fā)生。 GnRH 主要通過可編程的便攜式輸液泵發(fā)揮作用。 脈沖式GnRH 治療效果優(yōu)于HCG 與HMG 聯(lián)合治療， 對無精子癥的IHH 患者，能使大約80%的患者產(chǎn)生精子[29]，其需要的治療時間更短。 少數(shù)患者對GnRH 治療不敏感，多為攜帶KAL1基因突變的患者[19]，可能是由于該突變破壞了GnRH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 有證據(jù)表明，GnRH 治療對睪丸生長速度的作用優(yōu)于促性腺激素治療。 但在睪丸最終容量、生精能力、精子濃度、受孕率等方面，并無明顯優(yōu)勢[30-31]。 黃炳昆、茅江峰、徐洪麗等[32]用回顧性分析法對2010 年5月至2014 年10 月在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的92 例男性IHH 患者資料進行分析，患者自愿選擇一種治療方案， 并據(jù)此將IHH 患者分為GnRH 脈沖式治療 組 (GnRH 組，40 例) 和HCG/HMG 聯(lián) 合 治 療 組(HCG/HMG 組，52 例)。 觀察GnRH 組在治療第1 周和每月的血清促黃體生成素（LH）和促卵泡刺激素（FSH）水平；每月隨診觀察兩組患者血總睪酮(TT)水平、睪丸體積(TV)和精子生成率的變化情況，比較兩組患者在治療過程中T 水平、TV 和精子生成率的差異。 該研究顯示GnRH 脈沖式皮下輸注治療男性IHH 比HCG/HMG 聯(lián)合肌注更早產(chǎn)生精子。

（1）起始劑量和隨訪：GnRH(戈那瑞林)10μg/90 min。帶泵3d 后，如血LH≥1 IU/L[10]，提示初步治療有效；如LH 無升高，提示垂體前葉促性腺激素細胞缺乏或功能嚴重受損，治療預(yù)后不佳。 此后,每月隨訪1 次，監(jiān)測FSH、LH、 睪酮和精液常規(guī), 調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率,盡可能將睪酮維持在正常中值水平,穩(wěn)定后可3 月隨訪1 次,依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。

（2）生精療效：治療3 月后就可能有精子生成。 非隱睪患者2 年精子生成率百分之百。 為觀察微量泵脈沖輸注戈那瑞林(LHRH)治療特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)的有效性，孫首悅等[33]應(yīng)用開放、自身對照前瞻性研究，入選31 例患者，分為3 組：A 組無脈沖型，男性23 例；B 組脈沖頻率不足型，男性2 例；C組女性6 例， 使用微量輸液泵每90min 皮下脈沖輸注LHRH，治療24 周，比較治療前后性激素和相關(guān)癥狀變化情況，結(jié)果治療24 周LH 峰值A(chǔ) 組(6.92±5.66)IU/L,B 組(9.55±0.98)IU/L,C 組(6.93±4.52)IU/L，F(xiàn)SH 峰值A(chǔ) 組(7.44±3.80)IU/L，B 組(12.85:12.80)IU/L,C 組(7.38±4.98)IU/L；睪酮A 組(3.18±1.81)ng/mL，B 組(5.78:4.65)ng/mL;比治療前明顯升高（均P＜0.01）。 A、B 兩組睪丸體積均比治療前增大，7 例精液產(chǎn)生，6 例生精，C 組子宮體積增加85.4%，雙側(cè)卵巢體積增加，5 例在3 個月內(nèi)初潮。約19.4%患者出現(xiàn)注射部位局部輕度不良反應(yīng)。 結(jié)果認為， 微量泵脈沖輸注戈那瑞林治療IHH 是有效的，但給藥方法仍有可改進之處。

GnRH 脈沖治療有助于男性陰莖、睪丸和陰毛的發(fā)育，也具有生精作用，由于價格昂貴和使用不方便，建議用于育齡期男性短期使用。

（二）女性IHH 治療

1.雌、孕激素替代治療

模擬正常青春期發(fā)育過程給予補充激素， 起始劑量宜用小劑量的雌激素6～12 月, 逐漸增加雌激素的用量, 當(dāng)乳房發(fā)育和子宮大小接近或達到成年女性水平時，加用孕激素進行周期序貫治療。 治療的前2 年,2～3月隨訪1 次,觀察乳腺和子宮大小變化，此后6～12 月隨訪1 次。 參考方案： 起始小劑量雌激素(戊酸雌二醇0.5～1 mg1 次/d)6～12 月；然后增加E2,劑量(戊酸雌二醇2mg1 次/d)6～12 月；如乳腺發(fā)育和子宮大小(B 超檢 查)接近或達到成年女性水平， 隨后可行周期性雌孕激素聯(lián)合治療(戊酸雌二醇2mg1 次/d×11d, 戊酸雌二醇2mg＋醋酸環(huán)丙孕酮1mg×10d,停藥期間可有撤退性陰道出血)。

雌、孕激素人工周期治療，適用于非育齡期女性，建議患者定期復(fù)查乳腺超聲和女性腫瘤標記物。

2.促排卵治療

GnRH 泵持續(xù)性脈沖式輸注GnRH （戈那瑞林10μg/90min），脈沖節(jié)律模擬青春發(fā)育過程，使IHH 患者第二性征發(fā)育，并獲得生育能力，是最理想、更符合下丘腦一垂體一性腺軸生理調(diào)節(jié)機制的治療方法。 女性確診IHH 患者， 如戈那瑞林興奮試驗后LH 大于基礎(chǔ)值3 倍以上，且＞1IU/L，停用HCG、HMG 或雌、孕激素人工周期等藥物治療至少1 月，有生育要求者可考慮GnRH 脈沖治療[10，34]。 劉兆祥等[35]通過對2013 年1 月～2015 年3月在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科門診治療的5 例女性IHH患者進行GnRH 泵(10ug/90min)皮下脈沖輸注治療，并且隨診≥12 周。 觀察患者促性腺激素、性激素水平變化及月經(jīng)來潮情況。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性IHH 患者用泵治療前促黃體生成素 （LH） 為(2.2±2.0)U/L， 促卵泡刺激素（FSH）為(3.7±2.7)U/L，雌二醇(58±13)pmol/L；用泵1 周后LH(5.4±2.5)U/L，雌二醇(260±97)pmol/L，均較治療前顯著升高(P=0.028、0.011)，F(xiàn)SH(6.3±1.0)U/L,也較治療前升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.162)。 有4 例患者在治療后35～55d 月經(jīng)來潮，隨后均有規(guī)律月經(jīng)周期，其中長期隨診的2 例患者自然趕娠。 另1 例患者在治療20 周后仍無月經(jīng)來潮， 逐調(diào)整GnRH 脈沖間隔，1 月后月經(jīng)來潮。 故可以得出結(jié)論，GnRH 泵治療對女性IHH 患者有效。 恒定脈沖間隔的GnRH 泵治療方案，可使多數(shù)女性IHH 患者月經(jīng)來潮，甚至自然妊娠。 對療效不佳者，應(yīng)調(diào)整GnRH 脈沖間隔，模擬女性生理性周期性性激素變化，可能促進月經(jīng)來潮。

GnRH 脈沖治療由于價格昂貴和使用不方便，建議用于育齡期女性短期使用，但建議變頻使用，不建議長期使用，以免導(dǎo)致卵巢多囊樣改變或卵巢早衰。

六、小結(jié)

綜上所述，IHH 是可以有效治療，且治療效果良好的疾病，但需根據(jù)患者的具體情況，制定個體化的治療方案，避免其治療的副作用，治療后可以獲得滿意的第一、二性征發(fā)育，甚至男性可恢復(fù)睪丸的生精能力，女性可恢復(fù)排卵，達到生育的目的。

關(guān)鍵詞特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退； 病因；診斷；治療

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2021.02.017

中圖分類號R588； R459.1