胰腺鉤突導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的研究進(jìn)展

邱華鋒 陳科 牟一平

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN）是胰腺囊性疾病中的常見類型，隨著影像技術(shù)的提高及患者就診意識的轉(zhuǎn)變，IPMN的診斷率逐年增高。IPMN可分為主胰管型（main-duct type,MD-IPMN）、分支胰管型（branch-duct type,BDIPMN）和混合型（mixed type,MT-IPMN）。IPMN被部分研究者認(rèn)為是一種癌前病變，5年內(nèi)進(jìn)展為胰腺癌的概率約為正常人群的10倍[1]，而術(shù)后患者發(fā)生胰腺癌的概率明顯減小（0.5%），與同年齡段正常人群發(fā)病率類似[2]。當(dāng)前普遍認(rèn)為MD-IPMN及MT-IPMN惡性程度較高，進(jìn)展更快，患者預(yù)后較差，而因MT-IPMN同樣累及主胰管，其特性與MD-IPMN相似，因此可將MTIPMN歸入MD-IPMN進(jìn)行討論[3]。對MD-IPMN臨床上認(rèn)為應(yīng)采取更為積極的診療措施，中華醫(yī)學(xué)會胰腺囊性疾病診治指南認(rèn)為所有的MD-IPMN均有手術(shù)指征，而對BD-IPMN則相對保守，根據(jù)高危因素和可疑因素綜合判斷是否進(jìn)行手術(shù)[3]。鉤突是指胰頭下方位于腸系膜上動靜脈與腹主動脈、下腔靜脈間向左突出的部分，是IPMN的好發(fā)部位。鉤突IPMN當(dāng)前被認(rèn)為屬于BD-IPMN，但隨著近期研究的深入，發(fā)現(xiàn)鉤突IPMN存在一定的特殊性，在診療模式上不能簡單等同于BD-IPMN。因此，本文就胰腺鉤突胰管的胚胎發(fā)育、臨床解剖和鉤突IPMN惡變傾向3方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 胚胎發(fā)育

胰腺的生長發(fā)育過程與其他腺體類似，先形成導(dǎo)管結(jié)構(gòu)，后細(xì)胞團(tuán)定植導(dǎo)管周圍，再進(jìn)一步形成腺葉結(jié)構(gòu)。胰腺發(fā)育自胚胎腸道內(nèi)胚層分化的胰腺腹芽和背芽，其中腹芽最初為成對出現(xiàn)，在發(fā)育過程中左側(cè)腹芽消失，右側(cè)腹芽隨著十二指腸旋轉(zhuǎn)與背芽融合。在整個發(fā)育過程中，妊娠第32天時腹胰胰芽形成膽總管的突起胚芽和腹胰優(yōu)勢胰管及鉤突優(yōu)勢胰管（dominant uncinate duct,UDD）[4]；妊娠第7周時腹芽和背芽相互融合；妊娠第45～47天時初級胰管發(fā)出次級胰管[5-6]。因此，筆者發(fā)現(xiàn)胰腺UDD的發(fā)生時間早于腹芽和背芽的相互融合，也早于初級胰管發(fā)出次級胰管的時間。UDD應(yīng)屬于初級胰管，與成體中形成主胰管的腹胰胰管（Wirsung管）平行發(fā)育，也應(yīng)認(rèn)為屬于主胰管。UDD最終發(fā)育形成Wirsung管的鉤突部位下分支[7]，同時發(fā)出其屬支。UDD由于其可能存在胚胎發(fā)育的不完全性，導(dǎo)致其在形態(tài)學(xué)上與次級胰管相似，也導(dǎo)致鉤突IPMN發(fā)病率較高。因此在目前認(rèn)為的分支胰管型IPMN中鉤突部位最多見，混合型IPMN中也以主胰管+鉤突胰管最為多見[8-9]。

2 臨床解剖

胰腺的腹胰和背胰在肉眼上難以分辨，但通過免疫組化和小葉結(jié)構(gòu)可以對其進(jìn)行區(qū)分[10]。腹胰胰腺小葉體積小，富含分泌胰多肽的細(xì)胞；而背胰胰腺小葉體積大，缺乏分泌胰多肽的細(xì)胞[11]，通過抗胰多肽抗體可發(fā)現(xiàn)腹胰和背胰存在分界，因此若腹胰和背胰胰芽在融合發(fā)育過程中相對獨立，則其內(nèi)胰管的發(fā)育也相對獨立。

在對胰腺標(biāo)本進(jìn)行解剖時，可以發(fā)現(xiàn)主胰管在胰頭至胰頸部位走行時與胰腺后緣距離近，甚至緊貼后緣，而在胰頸至胰尾部走形時，后緣距離逐漸增大，直至主胰管前后緣距離之比約為1∶1[12]。這符合主胰管在胰頸之前來自于腹胰，而在胰頸之后來自背胰的觀點，即胰頸部附近為腹胰胰管和背胰胰管（Santorini管）的融合處。而主胰管融合部位與UDD的關(guān)系，可以借助胰管融合異常而產(chǎn)生的胰腺分裂進(jìn)一步解釋。胰腺分裂是指Wirsung管與Santorini管沒有融合，導(dǎo)致與小乳頭相通的Santorini管引流胰體尾和大部分胰頭的胰液，與膽總管共同開口于十二指腸大乳頭的Wirsung管則只引流鉤突和小部分胰頭的胰液。而在胰腺分裂中又可進(jìn)一步分為完全性胰腺分裂和不完全性胰腺分裂，兩者區(qū)別在于是否有細(xì)小分支連通Wirsung管和Santorini管，不完全性胰腺分裂可以認(rèn)為是主胰管在形成過程中的不完全發(fā)育，Wirsung管和Santorini管沒有完全融合重塑。在完全性胰腺分裂患者中，短小的Wirsung管走行于胰頭下方，其后半部分進(jìn)入胰腺鉤突[13-14]；在不完全性胰腺分裂患者中，有研究者觀察到Wirsung管和Santorini管間存在小分支，小分支從Wirsung管中部發(fā)出，而Wirsung管后部進(jìn)入鉤突[14]。因此可以認(rèn)為，正常形態(tài)主胰管形成過程中，在胰頸位置處Wirsung管中部與Santorini管相交通融合，Wirsung管融合部靠近胰頭側(cè)形成主胰管前半部分，融合部靠近胰體尾側(cè)進(jìn)入鉤突為UDD；Santorini管融合部靠近胰頭側(cè)形成副胰管或消失，融合部靠近胰體尾側(cè)形成主胰管后半部分。因此副胰管和UDD在解剖上等同于主胰管。

鑒于UDD胰管在解剖位置上的相對獨立性，當(dāng)前研究認(rèn)為鉤突切除術(shù)在大容量胰腺中心可能是一種安全可行的功能保留性術(shù)式[15-17]，但是術(shù)中如何確定鉤突上切緣位置仍對術(shù)者造成困擾，同時對IPMN行鉤突切除術(shù)的術(shù)后長期預(yù)后尚不明確，因此對于鉤突IPMN手術(shù)方式的選擇還需進(jìn)一步研究。

3 惡變傾向

IPMN根據(jù)分化程度可以分為低度異型增生、中度異型增生、高度異型增生和浸潤性癌，其中前兩者又被稱為良性IPMN，后兩者被稱為惡性IPMN。但當(dāng)前依據(jù)主流指南對高度異型增生和浸潤性IPMN的篩選能力尚有不足，因此如何提高對惡性IPMN的診斷率是當(dāng)下研究熱點。Kerlakian等[18]進(jìn)行了一項大型多中心研究，將IPMN患者根據(jù)病變位置分為胰頭/鉤突組和胰頸/體/尾組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰頭/鉤突組較胰頸/體/尾組惡性IPMN率明顯更高；同時兩組在IPMN類型（MD-IPMN、BD-IPMN、MT-IPMN）中比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，排除了主胰管對IPMN惡性程度的影響；多元回歸分析結(jié)果顯示IPMN的位置即IPMN發(fā)生在胰頭/鉤突是惡性IPMN的唯一危險因素，這提示形成胰頭后下部和鉤突的腹胰與惡性IPMN的傾向性存在關(guān)系。而針對這一點，鉤突作為僅由腹胰發(fā)育而來的結(jié)構(gòu)，有研究者對其進(jìn)一步研究。AlMasri等[19]回顧分析260例IPMN患者，將發(fā)生在UDD處的IPMN稱為UDD-IPMN，將發(fā)生在鉤突其他胰管的IPMN稱為鉤突部IPMN，結(jié)果提示UDD是惡性IPMN的重要高危因素，而鉤突部IPMN與惡性IPMN無明顯相關(guān)；但是該研究缺少獨立的UDDIPMN組，所有UDD-IPMN患者均伴有MD-IPMN，因此不能排除主胰管對UDD-IPMN的影響。Ammori等[20]不僅驗證了Kerlakian的觀點，為了進(jìn)一步排除主胰管對UDD-IPMN惡性率的影響，還對僅表現(xiàn)為BD-IPMN的患者進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)65%的UDD-IPMN患者為惡性IPMN，與主胰管型+混合型類似，而與BD-IPMN中鉤突部IPMN 18%的惡性率相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，筆者推斷鉤突部位的胰管結(jié)構(gòu)及其惡變傾向也存在主胰管和分支胰管的概念，UDD即類似鉤突部位主胰管，而UDD的屬支即鉤突部位分支胰管。

但是當(dāng)前關(guān)于鉤突IPMN惡變傾向的報道較少，也有大型多中心研究認(rèn)為腫瘤位置與IPMN惡變傾向無明顯相關(guān)，但其均未單獨對鉤突IPMN進(jìn)行研究[21-22]。同時，Al Efishat等[23]在對非侵襲性或微侵襲性的IPMN研究中發(fā)現(xiàn)，鉤突IPMN患者術(shù)后較少復(fù)發(fā)及進(jìn)展，預(yù)后較好。因此，針對鉤突IPMN的惡變傾向和預(yù)后還需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)與展望

鉤突IPMN不能簡單等同于BD-IPMN，根據(jù)其胚胎學(xué)、臨床解剖和惡變傾向的特點來看，鉤突部位胰管也存在主胰管和分支胰管的概念，發(fā)生在UDD的IPMN應(yīng)視作MD-IPMN，對其應(yīng)該采取更加積極的外科措施；而發(fā)生于UDD的分支時應(yīng)視作BD-IPMN，診療上則相對保守。但是目前對鉤突IPMN的手術(shù)方式、惡變傾向和預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。同時當(dāng)前臨床上存在無法準(zhǔn)確區(qū)分部分鉤突IPMN和胰頭IPMN的問題，因此如何提高鉤突IPMN的術(shù)前診斷水平有待進(jìn)一步研究。