右美托咪定在小兒體外循環(huán)手術(shù)中的應(yīng)用和腦保護(hù)作用研究進(jìn)展

蘭江麗，馮繼峰，鄭劍秋

先天性心臟?。╟ongenital heart disease CHD）是最常見的先天畸形，一項(xiàng)廣西壯族自治區(qū)169 萬例胎兒主要出生缺陷的研究中，復(fù)雜CHD 發(fā)生率排在首位為 0.9‰［1］。 隨著外科技術(shù)水平的發(fā)展和心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass， CPB）技術(shù)的廣泛運(yùn)用［2］，大多數(shù)CHD 患兒均能在早期接受手術(shù)治療。 雖然手術(shù)治療效果良好，但術(shù)后并發(fā)癥亦是大家關(guān)注的重點(diǎn)。 嬰幼兒心臟手術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率在2%～25%，是其術(shù)后致死、致殘的重要原因［3］。 右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種臨床多用途藥物，主要通過高選擇性、短效激活α2－腎上腺素受體介導(dǎo)其多種效應(yīng)［4］，在兒科心臟手術(shù)麻醉中具有多種應(yīng)用［5］，同時(shí)有關(guān)DEX 具有潛在器官保護(hù)效應(yīng)為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。 探索DEX 的腦保護(hù)作用對提高 CHD 患兒的術(shù)后生存率及生活質(zhì)量有積極的意義，本文就DEX 在小兒CPB 下心臟直視手術(shù)中的應(yīng)用及其腦保護(hù)作用的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DEX 在小兒CPB 下心臟直視手術(shù)中的應(yīng)用

雖然DEX 目前尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童，但它在兒科領(lǐng)域（超過說明書）應(yīng)用范圍取得了一定的進(jìn)展，如在小兒CPB 下心臟手術(shù)麻醉中有不同的臨床應(yīng)用，并表現(xiàn)出許多優(yōu)秀的治療效果［5－7］。 甚至在嬰幼兒 CPB 下心臟手術(shù)中亦可以安全使用，Zimmerman 等［8］研究了 CPB 對嬰幼兒DEX 的清除率和分布容積、鎮(zhèn)靜效果及耐受程度的影響，從而提出了接受CPB 手術(shù)的嬰幼兒使用DEX 劑量建議。 Zuppa 等［9］的一項(xiàng)多中心研究則納入 122 例 0 ～ 180 d 在 CPB 下手術(shù)的 CHD 患兒，確定DEX 嬰幼兒的藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinet?ics，PK），建立并驗(yàn)證PK 模型和劑量，為麻醉醫(yī)師在嬰幼兒CPB 手術(shù)麻醉時(shí)采用適合的DEX 劑量策略提出建議。

1.1 DEX 作為麻醉前用藥 DEX 作為麻醉前用藥，具有不同于成人的多樣化的給藥方式及作用。Faritus 等［10］的研究證明了CHD 患兒入手術(shù)室前45 min 口服 DEX 2 μg／kg，相比于口服咪達(dá)唑侖 0.5 mg／kg（總量＜15 mg），焦慮評分更佳和更易接受面罩。 而 Messeha 等［11］的研究證明 CHD 患兒麻醉誘導(dǎo)前 30 min，DEX 滴鼻 0.1 μg／kg 在鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)、焦慮分?jǐn)?shù)、兒童與父母的分離分?jǐn)?shù)等指標(biāo)均優(yōu)于咪達(dá)唑侖 0.2 mg／kg。

1.2 DEX 作為術(shù)中全身麻醉輔助用藥 DEX 作為術(shù)中全身麻醉輔助用藥，越來越多的證據(jù)證明其可產(chǎn)生一系列有益的效應(yīng)。 一項(xiàng)較早前的研究闡述了在30 例CPB 心臟手術(shù)的小兒患者DEX 的應(yīng)用效果，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用 DEX［負(fù)荷量 0.5 μg／kg，10 min 注完，維持量 0.5 μg／（kg·h）］后在切皮過程中動脈血壓和心率均明顯下降，對照組心率和動脈血壓在切皮至CPB 結(jié)束均明顯增加。 兩組的血漿皮質(zhì)醇、腎上腺素、去甲腎上腺素及血糖相對于基礎(chǔ)值均明顯增加，對照組均明顯高于DEX 組。 據(jù)此認(rèn)為嬰幼兒心臟手術(shù)中應(yīng)用DEX 可引起心率和動脈血壓下降，并降低皮質(zhì)醇、兒茶酚胺和血糖水平緩解外科手術(shù)刺激誘發(fā)的血流動力學(xué)波動及神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)［12］。此后類似的研究逐漸增多，Amula 等［13］的研究證明DEX 為兒童心臟手術(shù)后早期拔管的獨(dú)立相關(guān)因素；Pan 等［14］分析了 5 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)和 9 項(xiàng)觀察性研究，涉及2 229 例CHD 患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用DEX的患兒血流動力學(xué)更穩(wěn)定，測量血糖水平和血漿皮質(zhì)醇水平較低，術(shù)后機(jī)械通氣的時(shí)間較短，芬太尼或嗎啡的需要量較少；Ortmann 等［15］對 309 例 6 個(gè)月以下先天性心臟病CPB 下手術(shù)的嬰兒進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)法洛四聯(lián)癥、大動脈轉(zhuǎn)位、完全性房室通道三類為發(fā)生快速性心律失常高風(fēng)險(xiǎn)患兒，DEX 治療可降低其發(fā)生率。

1.3 DEX 作為在術(shù)后ICU 治療期間的鋪助用藥 作為在術(shù)后 ICU 治療期間的鋪助用藥，DEX 被Chrysostomou 等［16］第一個(gè)報(bào)道用于小兒心臟手術(shù)后的鎮(zhèn)靜治療，可以減少蘇醒期譫妄、躁動的風(fēng)險(xiǎn)［5］。Garisto 等［17］的研究表明，在接受復(fù)雜 CHD 治療的48 例 30 d ～ 24 個(gè)月患兒中，接受 0.5 mg／（kg·h）DEX 治療的患兒可減少連續(xù)使用阿片類藥物和苯二氮卓類藥物 72 h 的戒斷癥狀發(fā)作。 Li 等［18］選擇了9 項(xiàng)合格研究，包括1 851 例接受心臟手術(shù)的小兒進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明，DEX 治療組術(shù)后交界性異位心動過速發(fā)生率（5.1%）顯著低于對照組（12.1%）。 但是 Shuplock 等［19］對 1 593 例 CHD 接受心臟手術(shù)的患者進(jìn)行的研究表明，468 例在手術(shù)后即刻使用DEX 與1 125 名對照比較，DEX 治療組緩慢性心律失常發(fā)生機(jī)率呈劑量依賴性增加。 這些臨床的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)都值得參考和借鑒，期望在應(yīng)用及研究過程中能夠發(fā)掘出DEX 更優(yōu)秀的潛能。

2 DEX 的腦保護(hù)作用研究

2.1 DEX 腦保護(hù)的作用機(jī)制 α2腎上腺素受體（α2adrenergic receptor， α2ARs）是 G 蛋白偶聯(lián)受體，可響應(yīng)腎上腺素和去甲腎上腺素并偶聯(lián)至G 蛋白的 Gi／o 家族，DEX 是一種高度選擇性 α2ARs 激動劑［20］。 在腦內(nèi)腦干藍(lán)斑核是 α2ARs 最密集的區(qū)域，是大腦內(nèi)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的關(guān)鍵部位，又是下行延髓去甲腎上腺素能通路的起源，其在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控中起著重要作用，是DEX 的主要作用靶點(diǎn)［21］。

目前DEX 腦保護(hù)作用機(jī)制主要有：①抑制交感神經(jīng)興奮，調(diào)節(jié)兒茶酚胺水平，弱化腦缺血導(dǎo)致的兒茶酚胺釋放現(xiàn)象［22］；②減少谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［23］；③抑制炎癥反應(yīng)［24］；④抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)［25］；⑤抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡［26］；⑥調(diào)節(jié) IF－1α、血管內(nèi)皮生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)。

2.2 DEX 在動物和體外實(shí)驗(yàn)的腦保護(hù)作用研究 近年來不少動物及體外實(shí)驗(yàn)對DEX 的腦保護(hù)作用進(jìn)行了研究，獲得了一定的成果。 在動物研究中，Zhang 等［27］的研究表明，在生理?xiàng)l件下 DEX 處理的新生幼鼠在野外和水迷宮測試中較未處理組表現(xiàn)好，可能是通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子／神經(jīng)細(xì)胞黏附分子環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein， CREB）信號促進(jìn)海馬神經(jīng)形成和突觸重塑，從而增強(qiáng)大鼠幼崽的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。 Xiong 等［26］的研究討論DEX 對CPB 大鼠腦損傷的保護(hù)作用，其實(shí)驗(yàn)表明DEX 處理組與未處理組比較，經(jīng)CPB 的大鼠海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞排列有序；激活的蛋白酪氨酸激酶2／信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（JAK2／STAT3）通路被抑制；IL－6、IL－10、S100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、Caspase－3 和 Bax等因子水平下調(diào)。 闡明DEX 的腦保護(hù)作用可能與抑制JAK2／STAT3 途徑的激活從而降低炎癥反應(yīng)，并抑制神經(jīng)元凋亡有關(guān)。

在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，Wu 等［28］研究了 DEX 對PC12 細(xì)胞（神經(jīng)細(xì)胞株，大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細(xì)胞）受到氧化損傷的保護(hù)作用，他們將PC12 細(xì)胞用過氧化氫孵育24 h，處理組先用DEX 預(yù)處理30 min，發(fā)現(xiàn)DEX 處理組減弱細(xì)胞活力下降、減少細(xì)胞凋亡以及活性氧的產(chǎn)生，闡明DEX 通過調(diào)節(jié)miR－199a ／低氧誘導(dǎo)因子－1α 防止 PC12 細(xì)胞發(fā)生氧化損傷。

2.3 DEX 在麻醉藥物對發(fā)育中神經(jīng)的毒性的保護(hù)作用研究 目前為止，幾乎所有的臨床前研究結(jié)果都表明，新生兒暴露于麻醉藥物會導(dǎo)致急性神經(jīng)細(xì)胞損傷和遲發(fā)性認(rèn)知障礙［29］。 研究者們期望有替代或者緩解策略來減輕這種不利影響，DEX 似乎提供了這種可能性，并且在很多動物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，如咪達(dá)唑侖可以抑制神經(jīng)干細(xì)胞的增值并誘導(dǎo)新生兒的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。 Lei 等［30］的實(shí)驗(yàn)在新生大鼠中使用DEX 聯(lián)合咪達(dá)唑侖治療，可增強(qiáng)咪達(dá)唑侖抑制的神經(jīng)干細(xì)胞的細(xì)胞增殖、活力；可減少咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及氨基末端激酶和磷酸化的p38絲裂原活化蛋白激酶（p－P38）的表達(dá)。 闡明保護(hù)對咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷，抑制JNK 和絲裂原激活的蛋白激酶途徑可能是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。 還有丙泊酚引起的神經(jīng)毒性，Xiao 等［31］的研究證明了 DEX 預(yù)處理的幼鼠通過增強(qiáng)磷脂酰肌醇－3－羥激酶／蛋白激酶信號傳導(dǎo)減弱了異丙酚對發(fā)育中大腦海馬產(chǎn)生的長期神經(jīng)毒性損傷。 又如大量證據(jù)表明異氟烷能增加幼鼠神經(jīng)細(xì)胞死亡，Wang 等［23］研究了 DEX 通過調(diào)節(jié)N－甲基－D－天冬氨酸受體亞基NR2A，NR2B和興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋1 等機(jī)制，可以減少異氟烷誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，從而保護(hù)發(fā)育中的大腦免受揮發(fā)性麻醉藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷。 但隨著研究的深入出現(xiàn)了不同的聲音，Pere Zoghbi 等的［32］研究發(fā)現(xiàn)，在不同劑量的七氟烷中使用DEX 時(shí)，對發(fā)育中的大鼠大腦有著不同的影響。 新生大鼠在低劑量的DEX（1 μg／kg）與麻醉劑量的七氟烷（2.5%）共同給藥時(shí)，改善了七氟烷誘導(dǎo)的腦細(xì)胞凋亡，具有腦保護(hù)作用，但在亞麻醉劑量的七氟烷（1.1%）下較高劑量的 DEX（5 μg／kg 以上）卻有害且導(dǎo)致更多的腦細(xì)胞焦亡，可能與高劑量的DEX 對腎上腺素能受體的非選擇性作用有關(guān)，但確切機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2.4 DEX 在小兒CPB 下心臟直視手術(shù)中的腦保護(hù)作用研究 小兒心臟直視手術(shù)需要在CPB 下進(jìn)行，CPB 技術(shù)為直視下的心臟手術(shù)提供了可行性和安全保障，但會使機(jī)體產(chǎn)生極大的生理紊亂和病理變化。 而CPB 期間大腦處于不同程度的缺血、缺氧狀態(tài)，其產(chǎn)生的傷害性刺激是導(dǎo)致心臟手術(shù)腦損傷的主要原因［3］。 嬰幼兒的發(fā)育期大腦處于高代謝狀態(tài)，對不穩(wěn)定的血流動力學(xué)和缺血性損傷更敏感，更易導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)功能的延遲和損傷。 有研究證實(shí)，CHD 存活者在運(yùn)動、認(rèn)知和感覺等神經(jīng)發(fā)育受到損害，這些缺陷可以延伸到青春期和成年初期［33］。因此，研究神經(jīng)保護(hù)策略具有極大的意義及潛力。

DEX 通過調(diào)節(jié)神經(jīng)損傷相關(guān)因子改善腦組織中的氧代謝，發(fā)揮腦保護(hù)作用。 Gong 等［34］招募了80 名0～3 歲接受手術(shù)治療的CHD 患兒分成兩組進(jìn)行隨機(jī)單盲對照研究。 與對照組相比，麻醉期間使用DEX 的患兒，心率、平均動脈壓、中心靜脈壓均顯著降低，而頸靜脈血氧飽和度顯著升高，同時(shí)與神經(jīng)損傷關(guān)系密切的因子NSE 和S100β 蛋白的水平顯著降低。

Huang 等［35］的研究分析了 256 名年齡小于 2歲的 CPB 手術(shù)患兒，DEX 組在圍手術(shù)期以 0.25 μg／（kg·h）連續(xù)靜脈泵入 DEX 4 ～6 h，直至藥物累積劑量為 1～1.5 mg／kg，在術(shù)后第 12 個(gè)月通過第三版貝利嬰幼兒發(fā)展量表（Bayley－）和韋克斯勒學(xué)前和小學(xué)智力簡表（Wechsler 智力簡表）進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評估和智商（intelligence quotient， IQ）評分。 處理組與未處理組相比，兩組之間的運(yùn)動、社交和情緒綜合評分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但DEX 組患兒的認(rèn)知、語言和適應(yīng)行為綜合評分顯著提高，IQ 得分有增高的趨勢，表明DEX 可改善CPB 后的早期神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知障礙。 目前這方面的研究仍相對較少，期望更多進(jìn)一步深入的研究，并與基礎(chǔ)研究相結(jié)合，以得到更多啟示，能夠更好地再運(yùn)用于臨床。

3 小 結(jié)

DEX 在小兒的超說明書用藥已被大量研究及實(shí)踐證明具有一定的臨床價(jià)值，在包括小兒CPB 手術(shù)等的越來越多的領(lǐng)域應(yīng)用，并且日趨規(guī)范、成熟。但是DEX 的器官保護(hù)作用研究目前仍處于起步階段，還有許多未明了的潛在機(jī)制值得進(jìn)一步探索，以期為臨床用藥提供依據(jù)和新思路。